869886-67-9 优立替尼

中文名称: 优立替尼
英文名称: Ulixertinib
CAS号
分子式: C₂₁H₂₂Cl₂N₄O₂
分子量: 433.33
更新日期: 2026-06-23

名称和标识

中文名: 优立替尼
英文名: Ulixertinib
CAS号: 869886-67-9
分子式: C21H22Cl2N4O2
分子量: 433.33
中文别名: (S)-4-(5-氯-2-(异丙胺基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-2-酰胺; 4-[5-氯-2-[(1-甲基乙基)氨基]-4-吡啶基]-N-[(1S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]-1H-吡咯-2-甲酰胺; ERK蛋白激酶抑制剂; ERK1,ERK2抑制剂

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生产及用途

用途与制备

生命科学，是有效的可逆ERK1/ERK2抑制剂。

医药

合成路线 1（1. 合成：869886-67-9）

产率：78.81% 合成条件：Stage #1: With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In N,N-dimethyl-formamide at -20 - 25℃; Inert atmosphere; Large scale Stage #2: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In N,N-dimethyl-formamide at -30 - 25℃; Large scale 实验步骤：在步骤4中，用氮气吹扫干燥且干净的50L烧瓶20分钟，将DMF（30.20kg）加入50L烧瓶反应器中。然后启动搅拌器。保持温度在15-25℃，将ASYM-112394（3.22kg，校正后2.76kg）加入混合物中。搅拌混合物直至固体完全溶解。将混合物冷却至-10至-20℃并在-10至-20℃下将1-羟基苯并三唑水合物（2.10kg）加入混合物中。然后以约5-10mm的间隔将EDCI（2.41kg）分五份加入混合物中。将混合物冷却至-20至-30℃，并在-20至-30℃下将ASYM-111888（Asymchem）（1.96kg）加入混合物中。然后以3-4kg / h的速率将DIEA（1.77kg）加入混合物中。将混合物以5-10℃/ h的速率加热至15-25℃。将混合物在15-25℃下反应。 6-8小时后，对混合物取样并每2-4小时用HPLC分析，直至ASYM-112394的含量为2％。将混合物冷却至0-10℃，并将反应混合物用溶液猝灭，该溶液在0-10℃下由乙酸乙酯（28.80kg）在纯净水（12.80kg）中制备。将混合物用乙酸乙酯（28.80kg）萃取三次。对于每次萃取，将混合物搅拌20-30mm并在分离前沉降20-30mm。合并有机相，用纯净水（12.80kg）洗涤两次。将混合物搅拌20-30mm并沉降20-30mm，然后每次分离。然后通过在线流体过滤器过滤所获得的有机相。将滤液转移到300L搪玻璃反应器中。将混合物用5％乙酸溶液洗涤两次，该溶液由乙酸（2.24kg）在纯净水（42.50kg）中制备。以10-20kg / h的速率加入溶液。有机相用碳酸钠溶液洗涤两次，该溶液由碳酸钠（9.41kg）在纯净水（48.00kg）中制备。将有机相用氯化钠溶液洗涤两次，该溶液由氯化钠（16.00kg）在纯净水（44.80kg）中制备。将有机相转移到300L搪玻璃反应器中。向混合物中加入无水硫酸钠（9.70kg），并将混合物在15-30℃下搅拌2-4小时。用nutche过滤器过滤混合物，该过滤器预装有约1cm厚的硅胶（7.50kg）。将滤饼浸泡并用乙酸乙酯（14.40kg）洗涤，然后过滤。合并滤液，通过在线流体过滤器将合并的滤液加入72L烧瓶中。将混合物在T40℃下减压浓缩（P-0.08MPa）直至剩余3-4L。然后将MTBE（4.78kg）加入混合物中。将混合物冷却至0-10℃，搅拌结晶。 1小时后，对混合物取样并通过重量分析1-2小时进行分析，直至母液的重量百分比为5％或连续样品之间的重量百分比变化为1％。用真空过滤烧瓶过滤混合物，滤饼在盘式干燥器中在氮气下在30-40℃下干燥至KF0.5％。回收3.55kg产物，为100％纯度的灰白色固体.2e（°）9.1±0.210.0±0.210.2±0.211.4±0.212.5±0.212.7±0.213.3±0.215.2± 0.215.4±0.216.0±0.217.1±0.217.6±0.218.2±0.218.8±0.219.2±0.219.5±0.2d空间（A）9.690±0.2128.869±0.1788.664±0.1697。 742±0.1357.066±0.1126.956±0.1096.637±0.0995.833±0.0765.769±0.0755.531±0.0695.173±0.0605.038±0.0574.876±0.0534.723±0.0504.624±0.0484.556± 0.046Intensity（百分比）12275258215469384212100所得4-（5-氯-2-异丙基氨基吡啶-4-基）-1H-吡咯-2-羧酸[1-（3-氯苯基）-2-羟基乙基]通过XRPD分析酰胺游离碱（图1）。图2中所示的峰值。表2中列出了1的突出峰。表3中列出了突出的峰。表2：4-（5-氯-2-异丙基氨基吡啶-4-基）-1H吡咯-2-羧酸的XRPD峰[1 - （ 3-chorophenyl）-2-羟乙基]酰胺游离碱.20.3±0.220.5±0.221.4±0.221.7±0.221.9±0.223.1±0.223.3±0.223.6±0.224.3±0.225 .2±0.225.6±0.226.6±0.227.0±0.227.7±0.227.9±0.228.2±0.228.7±0.228.9±0.229.2±0.230.2±0.230.6±0.24.381 ±0.0434.327±0.0424.145±0.0384.102±0.0374.057±0.0373.847±0.0333.812±0.0323.774±0.0323.653±0.0303.530±0.0283.476±0.0273.355±0.0253.297±0.0243 .214±0.0233.191±0.0223.159±0.0223.106±0.0213.083±0.0213.057±0.0202.957±0.0192.923±0.019141244111213252611923713103949149表3：4-（5-氯-2-异丙基氨基吡啶）的突出XRPD峰4-（基）-1H-吡咯-2-羧酸[1-（3-氯苯基）-2-羟基乙基]酰胺的游离碱.2e（°）9.1±0.212.5±0.215.2±0.215.4± 0.2d空间（A）9.69 0±0.2127.066±0.1125.833±0.0765.769±0.075Intensity（百分比）1225154619.2±0.219.5±0.220.3±0.220.5±0.221.4±0.221.7±0.221.9±0.223.1±0.223 .3±0.223.6±0.224.3±0.227.7± 参考文献：

[1] Patent: WO2016/123574, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0233; 0234; 0235; 0236 [2] Patent: WO2016/123581, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 146; 0151; 0152; 0153; 0154 [3] Patent: WO2005/113541, 2005, A1. Location in patent: Paragraph 0089

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