84477-85-0 1-苄氧羰基-3-甲基哌嗪

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：84477-85-0）

产率：85.1% 合成条件：at 0 - 8℃; for 2 h; 实验步骤：实施例1在100ml四颈烧瓶中加入5.00g（= 0.0499mol）外消旋2-甲基哌嗪，加入44g 1-丁醇（水含量0.05wt％）溶解。将溶液冷却至0℃，在0至8℃的液体温度范围内滴加8.47g氯碳酸苄酯（= 0.0489摩尔，HPLC测定纯度98.5％，纯度0.98摩尔）。然后，在0至5℃下搅拌2小时，并且部分取样反应溶液并通过内标法（内标：苯甲醚）测定。结果，1-苄氧基羰基-3-甲基哌嗪的反应收率为83.9％（基于2-甲基哌嗪的量）。将反应溶液在室温下进一步搅拌12小时并分析。结果，反应收率为85.1％。实施例3如实施例1所述进行反应，不同之处在于使用的氯代碳酸苄酯的量从8.47g变为10.1g（= 0.0597mol，1.17摩尔倍）。结果，在0至5℃下经过2小时后，1-苄氧基羰基-3-甲基哌嗪的反应收率为93.8％（基于2-甲基哌嗪的量）。在室温下搅拌另外12小时，然后进行分析。结果，反应收率为95.1％。 参考文献：

• [1] Patent: EP1548010, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 16; 17 [2] Patent: EP1548010, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 18 [3] Patent: EP1548010, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 19 [4] Synthetic Communications, 2007, vol. 37, # 20, p. 3623 - 3634 [5] Patent: EP3124482, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0476; 0477 [6] Patent: EP1548010, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 18 [7] Patent: EP1548010, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 17; 18 [8] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1992, vol. 40, # 3, p. 770 - 773 [9] Patent: EP1122242, 2001, A1 [10] Patent: US6673799, 2004, B1. Location in patent: Page column 14

合成路线 2（2. 合成：84477-85-0）

产率：94.5% 合成条件：Stage #1: at 0 - 20℃; for 14 h; Stage #2: With sodium hydroxide In water; toluene 实验步骤：实施例2如实施例1所述进行反应，不同之处在于使用的氯代碳酸苄酯的量从8.45g变为9.25g（= 0.0533mol，1.07摩尔倍）。结果，在0至5℃下经过2小时后，1-苄氧基羰基-3-甲基哌嗪的反应收率为91.7％（基于2-甲基哌嗪的量）。此外，将反应溶液在室温下再搅拌12小时并分析。结果，反应收率为94.5％。从得到的反应溶液中蒸馏除去1-丁醇，向浓缩物中加入30g水。使用48％氢氧化钠将pH调节至11.2。向溶液中加入40g甲苯，除去下层。随后，在减压下浓缩上层以蒸馏除去甲苯，得到11.1g回收的溶液。分析所得的回收溶液，结果，目标1-苄氧基羰基-3-甲基哌嗪占87.2面积％，杂质中苯甲醇占0.52面积％，1-苄基-4-苄氧基羰基-2-甲基哌嗪， 0.01面积％，1-苄基-2-甲基哌嗪，0.10面积％，1,4-二苄氧基羰基-2-甲基哌嗪，11.9面积％（溶剂甲苯，1.9面积％）。因此，杂质总量为6液相色谱面积百分比。实施例12浓缩通过与实施例2相同的操作得到的反应溶液，减压蒸馏除去31g 1-丁醇，然后加入30g水。随后使用35％盐酸水将pH调节至0.8。然后，加入22g甲苯，搅拌30分钟。然后除去上层，再次加入相同量的甲苯。重复相同的操作以进行洗涤操作。随后使用48％的氢氧化钠水溶液将反应溶液的pH保持在11.5。在这种情况下，由于释放的1-苄氧基羰基-3-甲基哌嗪而发生白浊。向白色混浊溶液中加入40g甲苯，并搅拌30分钟。然后除去下层，并将上层在减压下在60至70℃的温度下浓缩。然后，蒸馏除去甲苯，得到10.13g 1-苄氧基羰基-3-甲基哌嗪。分析所得化合物。结果，预期的1-苄氧基羰基-3-甲基哌嗪占98.0液相色谱面积百分比。杂质显示苄醇为0.40液相色谱面积百分比，1-苄基-4-苄氧基羰基-2-甲基哌嗪为0.04液相色谱面积百分比，1-苄基-2-甲基哌嗪为0.10液相色谱面积百分比，未检测到1,4-苄基-2-甲基哌嗪 - 二苄氧基羰基-2-甲基哌嗪（溶剂甲苯的1.46液相色谱面积百分比）。因此，杂质总量为0.55液相色谱面积百分比。实施例13浓缩通过与实施例2相同的操作得到的反应溶液，在减压下蒸馏出28g 1-丁醇，然后加入30g水随后使用35％盐酸水将pH调节至0.7。然后，加入22g甲苯，搅拌30分钟。然后除去上层，再次加入相同量的甲苯。重复相同的操作以进行洗涤操作。随后使用48％的氢氧化钠水溶液将反应溶液的pH保持在11.8。在这种情况下，由于释放的1-苄氧基羰基-3-甲基哌嗪而发生白浊。向白色混浊溶液中加入40g甲苯，并搅拌30分钟。然后除去下层，并将上层在减压下在60至70℃的温度下浓缩。然后，蒸馏除去甲苯。将10克3克所得的1-苄氧基羰基-3-甲基哌嗪放入10毫升心形瓶中，真空蒸馏。当油浴达到145℃时，开始通过蒸馏除去，最后将温度升高至170℃。内部压力范围为40至53 Pa，柱顶温度范围为131至140°C。分析所得化合物。结果，预期的1-苄氧基羰基-3-甲基哌嗪占99.7液相色谱面积百分比。杂质显示苄醇为0.03液相色谱面积百分比，1-苄基-4-苄氧基羰基-2-甲基哌嗪为0.18液相色谱面积百分比，1-苄基-2-甲基哌嗪为0.04液相色谱面积百分比，未检测到1,4-苄基-2-甲基哌嗪 - 二苄氧基羰基-2-甲基哌嗪（用于溶剂甲苯）。因此，杂质总量为0.25 liq 参考文献：

• [1] Patent: EP1548010, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 16; 20-21

合成路线 3（3. 合成：84477-85-0）

产率：85.9% 合成条件：at 0 - 25℃; for 14 h; 实验步骤：实施例7除了使用12.5g（S）-2-甲基哌嗪D-酒石酸盐（5.0g = 0.0499mol，2-甲基哌嗪）代替5.0g（= 0.0499）外，如实施例1所述进行反应。 摩尔）2-甲基哌嗪）并且所用的氯代碳酸苄酯的量从8.47克变为8.90克（= 0.0514摩尔）。 但是，在0℃下反应2小时后，在25℃下老化12小时。 结果，1-苄氧基羰基-3-甲基哌嗪的反应收率为85.9％（基于2-甲基哌嗪的量）。 参考文献：

• [1] Patent: EP1548010, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 18-19 [2] Patent: EP1548010, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 19