102127-34-4 4-溴-3-甲氧基苯酚

WGK Germany:3 海关编码:29095000 存储类别:11 - 可燃固体 危险性类别:急性毒性 类别4 经口 经皮刺激 类别2

4-溴-3-甲氧基苯酚是重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、农药等领域的精细化工合成中，可用于制备多种具有生物活性的化合物。

医药; 农药

合成路线 1（1. 合成：102127-34-4）

产率：88% 合成条件：With potassium hydroxide In ethanol for 3 h; Reflux; Inert atmosphere 实验步骤：向搅拌的4-溴代间苯二酚（3.0g，15.87mmol）的无水丙酮（60mL）溶液中加入K 2 CO 3（10.97g，79.36mmol，5.0当量）和TsCl（3.18g，16.7mmol，1.05当量）。将反应混合物回流16小时，然后冷却至室温。向反应混合物中加入MeI（2.47mL，39.67mmol，2.5当量）并进一步回流12小时。然后将其冷却至室温，滤出沉淀的固体。减压浓缩滤液，残余物用水和EtOAc（1：1,50mL）稀释。将分离的水层用EtOAc（2×30mL）萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥（Na 2 SO 4）并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用石油醚/ EtOAc（9：1至4：1）作为洗脱剂，得到4-溴-3-甲氧基苯基-4-甲基苯磺酸酯（5.05g，89％），为白色固体：mp 68-70°C; IR（CHCl3）：ν= 3015,2942,2862,1596,1578,1481,1446,1403,1374,1307,1292,1273,1211,1194,1179,1139,1120,1092,1048,1025,949,855 ，816,784,720,703,664cm-1; 1H NMR（400MHz，CDCl3 / TMS）：δ= 2.46（s，3H），3.78（s，3H），6.40（dd，J = 8.6,2.5Hz，1H），6.59（d，J = 2.5Hz， 1H），7.33（d，J = 8.2Hz，2H），7.40（d，J = 8.6Hz，1H），7.71（d，J = 8.2Hz，2H）; 13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ= 21.7,56.3,106.9,109.9,115.2,128.5,129.8,131.9,133.2,145.6,149.5,156.4; HRMS m / z计算值[C 14 H 13 BrO 4 S + Na] + 378.9610，实测值：378.9610。向搅拌的上述4-溴-3-甲氧基苯基-4-甲基苯磺酸酯（4.2g，11.76mmol）的乙醇（30mL）溶液中加入KOH（1.32g，23.52mmol，2.0当量）。将反应混合物回流3小时，然后冷却至室温。减压蒸发溶剂，残余物用水和EtOAc（1：1,50mL）稀释。将分离的水层用EtOAc（2×30mL）萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥（Na 2 SO 4）并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用石油醚/ EtOAc（4：1至7：3）作为洗脱剂，得到4-溴-3-甲氧基苯酚（2.1g，88％），为白色固体：mp 74-76° C; IR（CHCl3）：ν= 3462,3010,2943,1607,1590,1487,1468,1450,1430,1297,1267,1119,1168,1128,1047,1024,951,830,797,758,625cm- 1; 1H NMR（400MHz，CDCl3 / TMS）：δ= 3.84（s，3H），5.68（s，1H，OH），6.34（dd，J = 8.5,2.7Hz，1H），6.45（d，J = 2.7） Hz，1H），7.33（d，J = 8.5 Hz，1H）; 13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ= 56.1,100.5,102.1,106.6,133.3,156.1,156.6; HRMS m / z计算值[C 7 H 7 BrO 2 + Na] + 224.9522，实测值：224.9523。在0℃下，向上述4-溴-3-甲氧基苯酚（1.80g，8.87mmol）的无水THF（30mL）溶液中加入NaH（0.277g，11.53mmol，1.3当量）并搅拌15分钟。接下来，在0℃下加入TBDMSCl（2.0g，13.31mmol，1.5当量），然后缓慢升温至室温并将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用饱和NaHCO 3水溶液终止反应。水性。 NaHCO 3（20mL）。减压蒸发溶剂，水层用EtOAc（3×20mL）萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥（Na 2 SO 4）并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用石油醚/ EtOAc（9.5：0.5至9：1）作为洗脱剂，得到11（2.75g，98％），为无色油状物; IR（CHCl3）：ν= 2956,2930,2858,1589,1486,1448,1404,1302,1257,1205,1170,1121,1053,1026,979,841,781,705,670cm -1; 1H NMR（400MHz，CDCl3 / TMS）：δ= 0.20（s，6H），0.98（s，9H），3.85（s，3H），6.34（dd，J = 8.5,2.6Hz，1H），6.41（ d，J = 2.6Hz，1H），7.33（d，J = 8.5Hz，1H）; 13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ= -4.5,18.2,25.6,56.1,103.0,105.0,113.2,133.0,156.2,156.4; HRMS m / z计算值[C 13 H 21 Br 2 SiO + H] + 317.0567，实测值：317.0567。 参考文献：

• [1] Journal of the American Chemical Society, 2007, vol. 129, # 13, p. 3918 - 3929 [2] Tetrahedron Asymmetry, 2013, vol. 24, # 20, p. 1281 - 1285 [3] Journal of the American Chemical Society, 1991, vol. 113, # 24, p. 9293 - 9319 [4] Patent: WO2010/148650, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 36

合成路线 2（2. 合成：102127-34-4）

产率：28% 合成条件：With N-Bromosuccinimide In acetonitrile at 0℃; for 3 h; 实验步骤：将40.0g（322.2mMol）3-甲氧基苯酚在1L乙腈中的溶液在氮气氛下冷却至0℃。向该冷却的溶液中滴加57.35g（322.2mMol）N-溴代琥珀酰亚胺在500mL乙腈中的溶液，其速率为将反应混合物的温度保持在0℃（约2小时）。加完后，将反应混合物在0℃下搅拌约1小时，然后减压浓缩。用四氯化碳处理残余物，过滤除去形成的固体。减压浓缩滤液，得到溴化异构体的混合物，为红色油状物。将该油状物进行硅胶色谱，用含0-30％乙酸乙酯的己烷梯度系统洗脱。将含有最快洗脱化合物的级分合并，减压浓缩，得到18.1g（28％）2-溴-5-甲氧基苯酚，为透明液体.1H-NMR（CDCl3）：δ7.31（d，1H），6.6（ d，1H），6.41（dd，1H），5.5（s，1H），3.77（s，3H）合并含有后来洗脱组分的物质并减压浓缩。将该残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷洗脱。合并含有基本上纯的4-溴-5-甲氧基苯酚的馏分并减压浓缩，得到24.1g（37％）白色结晶固体（mp = 68-69℃）.1H-NMR（CDCl3）：δ7.34 （d，1H），6.45（d，1H），6.33（dd，1H），4.9（br s，1H），3.85（s，3H）。 参考文献：

• [1] Synlett, 1997, vol. 1997, # 11, p. 1241 - 1242 [2] Synlett, 1997, vol. 1997, # 11, p. 1241 - 1242 [3] Patent: US7045545, 2006, B1. Location in patent: Page/Page column 19 [4] Patent: EP1204659, 2003, B1. Location in patent: Page/Page column 14 [5] Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 10, p. 622 - 627

合成路线 3（3. 合成：102127-34-4）

产率：12% 合成条件：With N-Bromosuccinimide In acetonitrile at 20℃; for 18 h; 实验步骤：步骤1：4-溴-3-甲氧基苯酚在10分钟内向3-甲氧基苯酚（12.4g，100mmol）的乙腈（400ml）溶液中分批加入固体N-溴代琥珀酰亚胺（19.5g，110mmol）。 将混合物在室温下搅拌18小时。 将混合物在旋转蒸发器中浓缩，残余物用乙醚（70ml）处理。 滤出不溶物质。 滤液用水（40ml）洗涤，有机层用硫酸镁干燥并过滤。 浓缩滤液，残余物经硅胶快速色谱纯化，用0-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物（2.4g，12％）。 参考文献：

• [1] Tetrahedron Letters, 2004, vol. 45, # 25, p. 4887 - 4890 [2] Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2005, vol. 180, # 5-6, p. 1235 - 1240 [3] Synthetic Communications, 2007, vol. 37, # 8, p. 1381 - 1388 [4] Patent: WO2011/34828, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 82-83