27466-83-7 N-甲基-4-溴苯甲酰胺

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：27466-83-7）

产率：98% 合成条件：Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran; dichloromethane at 20℃; for 1 h; Stage #2: With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; dichloromethane; water at 20℃; 实验步骤：将4-溴苯甲酰氯（5.0g，22.8mmol）加入到DCM（100ml）中，向其中加入TEA（7.0ml，50.2mmol），然后缓慢加入甲胺（20ml，2.0N的THF溶液）。 将反应物搅拌1小时，然后用HCl（2.0N; 50ml）淬灭，EPO用DCM（2×100ml）萃取反应物，干燥，真空除去溶剂，得到白色固体（4.8g） ，98％）。 NMR（299.954MHz，CDCl 3）7.62（d，2H），7.55（d，2H），6.16（s，3H），3.00（d，6H）; m / z 215 参考文献：

• [1] Patent: WO2006/64251, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 60-61 [2] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 11, p. 4860 - 4882 [3] Tetrahedron, 1973, vol. 29, p. 1073 - 1081 [4] Patent: US5654299, 1997, A [5] Tetrahedron Letters, 2008, vol. 49, # 11, p. 1725 - 1728 [6] Journal of Organic Chemistry, 2008, vol. 73, # 6, p. 2428 - 2431 [7] Journal of the American Chemical Society, 2013, vol. 135, # 12, p. 4628 - 4631 [8] Organic Letters, 2015, vol. 17, # 15, p. 3714 - 3717 [9] Journal of Organic Chemistry, 2017, vol. 82, # 7, p. 3622 - 3630

合成路线 2（2. 合成：27466-83-7）

产率：90% 合成条件：With dmap; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In dichloromethane 实验步骤：向搅拌的4-溴苯甲酸（6.00g，29.8mmol）的二氯甲烷（80mL）溶液中加入N-（3-二甲基氨基丙基）-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（6.30g，32.9mmol），4-（二甲基氨基）吡啶（7.70g，63.0mmol）和甲胺盐酸盐（2.23g，33.0mmol）。将混合物搅拌过夜，然后用1.0N盐酸洗涤，干燥（Na 2 SO 4）并浓缩。通过二氧化硅快速色谱法，使用己烷/乙酸乙酯洗脱液纯化粗物质，得到4-溴-N-甲基苯甲酰胺，为白色固体（5.80g，90％）。向搅拌的该化合物（4.00g，18.9mmol）的1,4-二恶烷（10mL）溶液中加入双（频哪醇合）二硼（11.9g，46.8mmol），乙酸钾（5.50g，56.1mmol）和[ 1， - 双（二苯基膦基）二茂铁] - 二氯钯（II）（0.410g，0.560mmol）。将混合物在90℃加热过夜，过滤并浓缩。通过二氧化硅快速色谱法，使用己烷/乙酸乙酯洗脱液纯化残余物，得到N-甲基-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）苯甲酰胺，为白色固体（4.50克，91％）。按照通用方法F，使该化合物与2-（4-溴苯基）-2-甲基丙酸乙酯反应，生成2-甲基-2-（4' - （甲基氨基甲酰基） - [1,1'-联苯] -4-乙酯。丙酸酯，为灰白色固体。向该中间体（1.00g，3.07mmol）在四氢呋喃（4mL），甲醇（8mL）和水（3mL）的混合物中的搅拌溶液中加入固体氢氧化钠（0.640g，16.0mmol）。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并溶于水中。用1N盐酸将溶液酸化（pH~6）并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥（Na 2 SO 4）并浓缩，得到2-甲基-2-（4' - （甲基氨基甲酰基） - [1,1'-联苯] -4-基）丙酸，为白色固体（ 0.950克，100％）。该化合物无需纯化即可使用，并按照通用方法I与奎宁环-3-醇反应，得到标题化合物，为灰白色固体。 1H NMR（500MHz，DMSO-6）δ8.47（q，J = 4.5Hz，1H），7.91（d，J = 8.5Hz，2H），7.74（d，J = 6.5Hz，2H），7.67-7.65 （d，J = 8.5Hz，2H），7.60（s，1H），7.44（d，J = 6.5Hz，2H），4.43（m，1H），3.76（m，1H），2.81-2.63（m， 7H），2.47-2.36（m，1H），1.85（m，2H），1.56-1.34（m，9H）ppm。 13C NMR（125MHz，CD3OD）δ170.4,156.9,149.1,145.3,139.2,134.1,128.8,127.9,126.7,71.4,56.1,55.9,48.0,47.0,30.0,29.9,27.0,26.5,24.6,20.0ppm。纯度：100％（214和254nm）LCMS;保留时间：1.72分钟; （M + H +）422.3。 参考文献：

• [1] Patent: WO2014/43068, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 267; 268 [2] Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 57, # 7, p. 3094 - 3116 [3] Patent: WO2006/44497, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 129-130