82956-11-4 甲磺酸萘莫司他

危险性质：非危险化学品

生命科学，一种抗凝剂，是一种人工合成的丝氨酸蛋白酶 (serine protease) 抑制剂。。

医药

合成路线 1（1. 合成：82956-11-4）

产率：62.78% 合成条件：at 15 - 20℃; for 0.17 h; 实验步骤：在室温下，将25.94g 4-胍基苯甲酸盐酸盐（4-GDA.HCl）加入到207.5ml吡啶溶剂中，加入18.6ml N，N'-二异丙基碳二亚胺（DIC）并反应。接下来，向包含上述反应的反应溶液中加入28.3g 6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐（6-ANL.MsOH）和122mg 4-二甲基氨基吡啶（DMAP）。将混合物在相同温度下搅拌过夜作为反应的那个。接着，将甲醇（MeOH）（69.3ml）加入到已搅拌的反应混合物中，搅拌1小时，过滤。随后，通过进一步纯化过程纯化纯度为99％的式1化合物，其中将干燥的饱和钠溶于233.28ml水（H 2 O）和92.73ml，在25℃的温度下1小时，将碳酸氢盐（NaHCO 3）缓慢加入到混合溶液（溶剂）中，晶体沉淀并搅拌，之后通过依次洗涤使用水和丙酮过滤，制备化合物（根据通式（2）的纯度：98.9％）。接下来，式（2）化合物不经干燥，在将混合物分散在72.87ml甲醇中同时保持室温温度后，缓慢加入9.3ml甲磺酸（MsOH），继续搅拌混合物。没有产生气体。然后，将其冷却至15℃，在相同温度下搅拌10分钟后，过滤所得固体，依次用甲醇和丙酮洗涤，通过在50℃的温度下热风干燥，干燥（纯度： 99.1％，产率：62.78％）根据上式（3）的nafamostat mesilate。 参考文献：

• [1] Patent: KR101595747, 2016, B1. Location in patent: Paragraph 0054; 0055

合成路线 2（2. 合成：82956-11-4）

产率：8.81 g 合成条件：at 8℃; 实验步骤：将用氢氧根离子取代的强离子交换树脂29.26g（2.3当量，基于下述nafamostat盐酸盐）填充到玻璃柱（内径：0.8-0.9cm，高度：6cm）中，用水洗涤，然后通过用288ml水稀释的18.5ml甲磺酸溶液，甲烷磺化并用160ml 50％（体积）丙酮水溶液洗涤。另外，向10.3g盐酸Nafamostat（净量8.0g，HPLC纯度：99.8％）中加入200ml水和200ml丙酮，制备nafamostat转化浓度为1.8％，然后3.8ml 1.0mol的溶液。加入/ L甲磺酸水溶液以将pH调节至2.0。使nafamostat溶液通过上述柱，并用160ml 50％（体积）丙酮水溶液洗涤。仅将含有Nafamostat的级分（341g）和736ml丙酮加入到该溶液中，同时在8℃下搅拌并加入nafamostat甲磺酸盐/甲磺酸盐作为晶种。此外，加入1288ml丙酮和16ml水。用内径为60mm的桐山漏斗在20分钟内过滤沉淀的晶体并干燥，得到8.81g甲磺酸纳法莫司（HPLC纯度：99.9％，残余氯离子：0.007％）。 参考文献：

• [1] Patent: JP6252991, 2017, B2. Location in patent: Paragraph 0030; 0031; 0032