2998-57-4 雌莫司汀

• 前列腺癌治疗药物 雌莫司汀 ( estramustine )，又名癌腺治，是由氮芥 ( HN2 )和雌二醇 ( E 2 )合成的抗肿瘤药，其与微管相关蛋白（microtubule-associated proteins，MAP）结合，并使MAP从微管蛋白上解离，从而抑制微管的装配和解聚，使细胞停滞于分裂中期，其整个分子为抗有丝分裂剂，氨基甲酸酯水解后，代谢物介导释放的雌激素发挥抗促性腺激素作用。轻度的临床副反应是由于雌莫司汀与肿瘤组织中的蛋白质结合，导致药物在靶部位积聚。雌莫司汀还具有轻微的雌激素和抗性腺激素性质，口服给药，吸收率约为75％，代谢产物estradiol和mechlorethamine可见于胆汁、粪便和尿液。用于治疗转移性前列腺癌，特别是激素抗拒性前列腺癌。不良反应为恶心，有时出现顽固性呕吐。其他较少见的不良反应有男子乳腺发育、乳头软化和/或分子结构中甾体部分的盐皮质激素效应使充血性心力衰竭加剧。雌莫司汀近年来被用于前列腺癌的临床治疗，目前，其被认为是对激素治疗不敏感的前列腺癌的首选药物，在综合治疗中亦可提高手术、放射或其它化疗药物的疗效。
• 药理作用 雌莫司汀具有双重作用机制的抗前列腺癌的药物，对治疗晚期前列腺癌有效。其整个分子为抗有丝分裂剂，氨基甲酸酯水解后，代谢物介导释放的雌激素发挥抗促性腺激素作用。磷酸雌莫司汀还具有轻微的雌激素和抗性腺激素作用。通常治疗剂量下本品几乎不会产生骨髓抑制。本品对既往没有接受药物治疗的病人和对常规激素治疗无效的病人均有效。
• 合成路线 将DBU和雌二醇溶于氯仿中，之后将N-双（2-氯乙基）氨甲基氯溶于氯仿中，5- 30℃冷却条件下滴入雌二醇溶液中，反应后，用稀盐酸适量洗涤后得到油状物，甲醇和乙醇的混合溶剂重结晶，干燥，得到纯品。反应方程式如下：
• 药代动力学 1.雌莫司汀磷酸钠在肠和前列腺内能迅速去磷酸化释放雌莫司汀和雌酮氮芥，并在前列腺组织中积聚。 2.这些代谢物在血浆中的半衰期为10-20小时。雌莫司汀和雌酮氮芥在排泄前将进一步代谢。小鼠和大鼠口服磷酸雌莫司汀的LD50超过2000mg/kg，静脉注射时小鼠和大鼠的LD50分别是440mg和192mg/kg，狗的LD50为400-800mg/kg。单次给药后，主要靶部位为血液淋巴系统、内分泌系统和雌、雄性的生殖器官。对大鼠、狗和猴子进行了重复给药后的毒性研究。上述动物口服和静脉注射磷酸雌莫司汀后的主要靶部位为血液淋巴系统、内分泌系统和雌、雄性生殖器官。在狗和猴靶器官上产生的改变主要与该化合物的雌激素作用有关，而大鼠同时表现出雌激素和细胞毒作用。
• 药物相互作用
  1. 雌激素可能通过抑制代谢而增加三环类抗抑郁药的疗效和毒性。
  2. 牛奶、奶制品及含钙、镁、铝的药物可能影响本品的吸收，故应避免同时服用。其相互作用的机制为雌二醇氮芥与多价的金属离子可形成不溶性的盐。
  3. 磷酸雌莫司汀胶囊可能与血管紧张素转化酶抑制剂产生相互作用，导致血管神经性水肿的发生率增加。
• 适应症 用于晚期前列腺癌，尤其是激素难治性的和在初始治疗中已预示对单纯激素疗效差的患者。
• 规格 胶囊：100mg；140mg。 粉针剂：150mg；300mg（附稀释液)。
• 用法用量 应由有抗肿瘤治疗经验的人员给药。剂量范围为每公斤体重7-14mg（每日4-8粒胶囊，分2或3次服用），建议初始剂量为至少每公斤体重10mg，4-6粒胶囊，应至少在餐前一小时或餐后二小时以一杯水吞服。牛奶、奶制品及含钙、镁、铝的药物（例如抗酸剂）不能与艾去适同时给药。若在给药后4-6周观察无效，应撤药。
• 不良反应 最常见的不良反应包括男子女性化乳房和阳痿;恶性、呕吐；体液潴留、水肿；最为严重的不良反应包括血栓栓塞、缺血性心脏病和充血性心衰；罕见的为血管神经性水肿。 有关雌莫司汀的药理作用、药代动力学、药物相互作用、适应症、不良反应、注意事项等是由Chemicalbook的王旭艳编辑整理。（2016-03-22）
• 注意事项
  1. 已知雌二醇及氮芥均能致突变，故正在进行治疗的男性应采取避孕措施。
  2. 磷酸雌莫司汀胶囊应慎用于具有血栓性静脉炎、血栓形成或血栓栓塞病史的患者，尤其是与雌激素治疗相关时。也应慎用于有脑血管疾病及冠状动脉疾病的患者。
  3. 由于可能致糖耐量降低，当接受本品治疗时，糖尿病患者应仔细监测。
  4. 由于服药后可能出现高血压，应定期测量血压。
  5. 接受本品治疗的病人，有报道出现已存在的或初发的周围性水肿加剧，充血性心脏疾患加剧;体液潴留还可能影响一些其他症状，如癫痫、偏头痛或肾功能不全，因此需要仔细观察。
  6. 因为本品可能影响钙和磷代谢，故与高血钙症有关的骨代谢疾病患者应慎用，肾功能不全的患者也应慎用。
  7. 当患者有肝功能损害时，本品可能代谢不良，应慎用于此类患者，并应定期检查患者的肝功能。由于含雌激素的药物可影响相关的内分泌系统及肝功能，所以相应的实验室指标也会受影响。
  8. 未见有对患者操作机器和驾驶车辆产生负面影响的报道。

医药

合成路线：将DBU和雌二醇溶于氯仿中，之后将N-双（2-氯乙基）氨甲基氯溶于氯仿中，在5-30℃冷却条件下滴入雌二醇溶液中，反应后用稀盐酸适量洗涤得到油状物，经甲醇和乙醇混合溶剂重结晶、干燥，得到纯品。