537013-51-7 4-溴-2,6-二氟苯甲醛

危险性质：非危险化学品

• 4-溴-2,6-二氟苯甲醛是一种有用的化学产品。
• 制备 在0-5℃下，向3,5-二氟溴苯（0.500克，2.590毫摩尔）在干燥的四氢呋喃中的冷溶液中缓慢地加入LDA（1.72克，3.108毫摩尔，二异丙基胺基锂），并将反应物搅拌30分钟。然后往反应混合物中慢慢地加入N,N-二甲基甲酰胺的四氢呋喃溶液，所得的反应混合物继续在0-5℃下搅拌反应3小时。反应结束后，在0℃下用乙酸淬灭反应物，然后用乙酸乙酯萃取反应混合物，分离出有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂并浓缩即可得到目标产品4-溴-2,6-二氟苯甲醛。

4-溴-2,6-二氟苯甲醛可用于药物分子的合成与修饰，其结构中含有两个氟原子，由于氟是一种强吸电子基团，氟取代基会降低相应药物的pKa值，使其酸性更强。例如4-溴-2,6-二氟苯甲醛可用于病毒聚合酶抑制剂喹唑啉酮衍生物的合成，该抑制剂可用于治疗丙型肝炎病毒感染。

合成路线 1（1. 合成：537013-51-7）

产率：67% 合成条件：Stage #1: With n-butyllithium; diisopropylamine In tetrahydrofuran; n-heptane at -80 - -75℃; for 2.08 h; Stage #2: at -80℃; for 0.25 h; Stage #3: With acetic acid In tetrahydrofuran; diethyl ether; n-heptane at 20 - 80℃; for 0.25 h; 实验步骤：在-75℃下将H-BuLi（2.7M庚烷溶液，134mL，0.36mol）滴加到（/ -Pr）2NH（51ml，0.36mol）的THF（300mL）溶液中，混合物在相同温度下搅拌5分钟。在-80℃下将1-溴-3,5-二氟苯（CAS461-91-1）（70g，0.36mol）的THF（100ml）溶液加入混合物中，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。 。在-80℃下向混合物中加入DMF（28mL，0.36mol），并将混合物在相同温度下搅拌15分钟。加入AcOH在Et 2 O（1：1,100ml）中的溶液，在-80℃达到pH~4-5，并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。加入水（500mL），分离各层。用Et 2 O（300mL）萃取水层。合并的有机相用水，盐水洗涤，用无水Na 2 SO 4（100g）干燥，蒸发并从己烷中重结晶，得到标题化合物（53.5g，67％，0.24mol），为白色晶体。 GC / MS数据：219和221（M-H）+; 220和222（M）+（对于C 7 H 3 BrF 2 O 221计算）。 1 H NMR数据（DMSO-d6）：δ10.15（s，1H，CHO），7.71-7.65（m，2H，Ar-H）。 参考文献：

• [1] European Journal of Organic Chemistry, 2017, vol. 2017, # 4, p. 818 - 826 [2] Patent: WO2007/49123, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 69-70 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 23, p. 7100 - 7105 [4] Patent: US2015/57309, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0569 [5] Patent: WO2016/11390, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 268; 269 [6] Patent: WO2008/59335, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 23 [7] Patent: WO2004/48335, 2004, A2. Location in patent: Page 78-79 [8] Patent: WO2010/5841, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 39 [9] Patent: WO2010/11375, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 56 [10] Patent: EP1655291, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 14 [11] Patent: WO2009/155156, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 47 [12] Patent: WO2008/156726, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 82 [13] Patent: WO2013/144737, 2013, A2. Location in patent: Paragraph 252 [14] Patent: US2016/280996, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0147 [15] Patent: JP6047884, 2016, B2. Location in patent: Paragraph 0035; 0036

合成路线 2（2. 合成：537013-51-7）

产率：84% 合成条件：With pyridine-SO 3 complex; dimethyl sulfoxide; triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 3 h; 实验步骤：例A-14;2-（4-溴-2,6-二氟苯基）-4-（4-甲氧基苯基）-1H-咪唑-5-甲酰胺; 步骤a-4-溴-2,6-二氟苯甲醛; 向4-溴-2,6-二氟苄醇（0.20g，0.9mmol）的DCM（4ml）和DMSO（0.440ml）溶液中加入三乙胺（1ml，0.72mmol）和三氧化硫吡啶络合物（0.570g， （3.6mmol）将所得溶液在室温下搅拌3小时。 将溶液用Et 2 O稀释，并用0.5M HCl水溶液，1M碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。 有机相经MgSO 4干燥，真空除去溶剂，得到4-溴-2,6-二氟苯甲醛（0.166g，0.75mmol，84％），为白色固体。 1H NMR（CDCl3）δ7.22（2H，d），10.29（1H，br.s）。 LCMS（2）Rt：2.74分钟。 参考文献：

• [1] Patent: WO2008/139161, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 82-83 [2] Patent: WO2006/18326, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 58 [3] Patent: WO2011/32277, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 49

合成路线 3（3. 合成：537013-51-7）

产率：78% 合成条件：Stage #1: With lithium diisopropyl amide In tetrahydrofuran at -70℃; for 0.50 h; Stage #2: at -70 - 0℃; 实验步骤：在-70℃下搅拌下，将55ml（0.11mmol）的2M二异丙基氨基锂加入到19.3g（0.1mmol）1-溴-3,5-二氟苯在120ml无水四氢呋喃中的溶液中。 在该温度下滴加N-甲酰基哌啶。将混合物温热至0℃。在约0℃，将反应混合物倒入冷水中，用10％HCl酸化并用甲基叔丁基萃取两次。 合并的有机相用水洗涤，用Na 2 SO 4干燥并过滤，减压除去溶剂。残余物通过SiO 2（庚烷/二氯甲烷1：1）过滤，（产率：17.6g，78％）。 参考文献：

• [1] Patent: US2004/6235, 2004, A1. Location in patent: Page 11