657-06-7 2-氯-5-三氟甲基苯甲酸

危险性质：非危险化学品

化学合成。

医药

合成路线 1（1. 合成：657-06-7）

产率：59% 合成条件：Stage #1: With n-butyllithium; N,N,N,N,-tetramethylethylenediamine In tetrahydrofuran; hexanes at -78℃; for 1 h; Inert atmosphere Stage #2: for 0.33 h; Stage #3: Acidic aqueous solution 实验步骤：2-氯-5-三氟甲基苯甲酸的制备[显示图像]在8分钟内将n-BuLi（2.5M己烷溶液，22mL，55mmol）加入到搅拌的4-氯三氟甲苯（9.177g，50.8mmol）溶液中。在-78℃，氮气下，TMEDA（6.3030g，54.2mmol）的THF（89mL）溶液。 52分钟后，通过套管将溶液在20分钟内转移到干冰（相似的200g）中。由于发现阴离子溶液在轻微变暖时迅速变暗，因此需要小心使插管充分滞后。在搅拌下将混合物温热至环境温度并蒸发（<30℃），得到橙色/黄色固体。将固体溶于水（70mL）中并用乙醚（3×30mL）洗涤。将水层酸化至pH 1并用DCM（3×30mL）萃取。将有机层蒸发至干（<30℃）并将残余物溶于回流的己烷中，热过滤并通过冷却至4℃结晶过夜。通过真空过滤（4.5243g）分离沙色固体。将母液浓缩一半，得到第二批柠檬黄晶体（2.2998g）。将产物在真空下干燥，分别得到4.5030g和2.2093g，得到6.712g（59％）的总产率。 LCMS：Rt = 5.94分钟，第一批产物= 96.3 Apercent（at）254nm，第二批产物95.1 Apercent，[M + H] + 225.0，未检测到起始材料。 参考文献：

• [1] Tetrahedron Letters, 1996, vol. 37, # 16, p. 2767 - 2770 [2] Patent: EP2468746, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 6 [3] Patent: WO2012/85654, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 6; 7 [4] Patent: WO2013/38259, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 11-12

合成路线 2（2. 合成：657-06-7）

产率：47% 合成条件：With water; palladium diacetate; triethylamine; triphenylphosphine In 1,4-dioxane at 110℃; for 2 h; Flow reactor 实验步骤：一般程序：对于典型的反应，使用Vapourtec 2R +系列作为具有Vapourtec气/液膜反应器的平台来加载一氧化碳。 HPLC泵均设定为0.125mL / min，反应器温度为110℃，CO压力为15bar，背压调节器为250psi（17.24bar）。使系统保持运行2小时以达到稳定状态，之后将流动流切换为从装载基质和催化剂的环路通过。在第一回路（5mL）中填充乙酸钯（20mg，0.08mmol），三苯基膦（48mg，0.168mmol）在6mL 1,4-二恶烷中的溶液，同时填充第二回路（5mL）用由邻位取代的碘代芳烃底物（1.68mmol），三乙胺（0.272g，0.374mL，2.69mmol）和水（0.505g，28mmol）在5.8mL 1,4-二恶烷中的溶液制备。填充1.71 cm3（r = 0.33 cm，h = 5.00 cm）棉花的Omnifit®柱位于背压调节器正前方，以捕获形成的任何颗粒物质，以避免阻塞背压调节器。在使基材通过系统后，将流动物流的出口引入容器中，在该容器中，在通风橱中排出过量的一氧化碳气体。然后将反应混合物蒸发至干，加入乙酸乙酯（25mL）和碳酸钠溶液（2M，10mL）并转移至分液漏斗中。收集水层后，用碳酸钠溶液（2M，2×10mL）萃取有机层。通过加入2M HCl溶液酸化合并的水层，然后用乙酸乙酯（3×25mL）萃取。用硫酸钠干燥有机层，真空蒸发溶剂，得到粗产物，为固体。然后将粗产物从适当的溶剂中重结晶。 参考文献：

• [1] Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2016, vol. 12, p. 1503 - 1511

合成路线 3（3. 合成：657-06-7）

产率：64% 合成条件：With hydrogenchloride; n-butyllithium In tetrahydrofuran; hexane 实验步骤：参考实施例2-9 2-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸根据Tetrahedron Lett。，vol.37，p.2767（1996）中所述的方法制备标题化合物。向冷却至-78℃的1-氯-4-（三氟甲基）苯（25.8g，143mmol）和四甲基乙二胺（16.6g，143mmol）的四氢呋喃（250mL）溶液中加入溶液。在氩气氛下滴加1.6M丁基锂的己烷溶液（89.4mL，143mmol），并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。将溶液小心地倒在碎干冰上，使得到的混合物温热至室温。减压浓缩溶液，将残余物倒入水中。将溶液用二乙醚洗涤，然后通过加入浓盐酸使其呈酸性。用二氯甲烷萃取盐酸和有机物。萃取液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。由此获得的残余物用己烷结晶，得到标题化合物（20.6g，64％收率）。 NMR（CDCl3）δ：7.65。 （1H，d，J = 8.4 Hz），7.75（1H，dd，J = 2.2 Hz，8.4 Hz），8.31（1H，d，J = 2.2 Hz），隐藏（1H） 参考文献：

• [1] Patent: US2003/187014, 2003, A1