839713-36-9 1-(3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基苯基)-3-(2,4-二氟苯基)脲

危险性质：非危险化学品

化学合成。

医药

合成路线 1（1. 合成：839713-36-9）

产率：96.9% 合成条件：at 12.9 - 19℃; for 4.92 h; 实验步骤：例5; N-（2,4-二氟苯基）-N' - （4-甲氧基-3-（4'-溴-1'-甲基-1H-吡唑-5'-基）苯基）脲（8）;将来自前一实施例的5-（2'-甲氧基-5'-氨基苯基）-4-溴-1-甲基-1H-吡唑（2）的两部分通过在27.6℃下溶解在甲苯（15L）中混合，抽滤所得溶液，并在<50℃和10mm HgA下旋转蒸发滤液至恒重1127.0g。将7（1102.0g 1127.0g蒸发残余物）在甲苯（11.02L）中的溶液在氮气下搅拌并在大气压下通过Dean-Stark分水器回流。去除0.8毫升水。在Dean-Stark分水器中冷凝物变得完全澄清且没有进一步积水之后，将甲苯溶液在氮气下冷却至12.9℃。在氮气下搅拌所得溶液，加入2,4-二氟苯基异氰酸酯（617.9g） ）通过加料漏斗在40分钟内以足够慢的速率使反应混合物在反应器夹套冷却下保持在12.9-19℃。在加入的一半左右，固体开始在反应混合物中沉淀。加完后，将反应浆料在氮气下继续在16℃下搅拌。 7到8的转换率分别为90％，91.2％和92.6％5,60和。添加完成后分别120分钟。加完后3小时，加入第二份2,4-二氟苯基异氰酸酯（24.4g），并在16℃和氮气下继续搅拌反应混合物30分钟后，转化为7分钟。到8是94％。第二次加入后1小时，加入第三份异氰酸2,4-二氟苯酯（9.7g），并在16℃和氮气下继续搅拌反应混合物15分钟后，将7转化为8是95％。然后将反应混合物在20℃和氮气下搅拌另外14.75小时，之后7至8的转化率为100％。抽滤反应混合物，用2.6℃甲苯（2×1100mL）洗涤过滤的固体，并在100℃下干燥，压力降至1mm HgA，得到8（1654.9g，96.9％产率）98.2。用HPLC测定纯度百分比。 0.9摩尔％的desbromo 8作为最大的杂质。 参考文献：

• [1] Patent: WO2005/103011, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 48

合成路线 2（2. 合成：839713-36-9）

产率：99.94% 合成条件：at -5 - 70℃; for 11 h; Large scale 实验步骤：在200升玻璃夹套反应器中，在顶部搅拌下，将3-（4-溴-2-甲基-2H-甲基-3-基）-4-甲氧基 - 苯胺（16.7kg）在乙腈（78.6kg）中的溶液 和氮气覆盖在内部温度 参考文献：

• [1] Patent: US2016/67216, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0834; 0835 [2] Patent: WO2010/62321, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 75-76 [3] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 5, p. 1923 - 1936 [4] Patent: WO2006/81335, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 34-37