14529-54-5 3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮

危险性质：非危险化学品

化学合成。

医药中间体

合成路线 1（1. 合成：14529-54-5）

产率：85% 合成条件：Stage #1: With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide for 0.25 h; Stage #2: at 20℃; for 18 h; 实验步骤：加入3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮（5g，19.8mmol）的DMF（170ml），K 2 CO 3（6.01g，43.5mmol）溶液，将悬浮液搅拌15分钟。向混合物中加入MeI（1.36mL，21.8mmol）并将反应混合物在室温下搅拌18小时。向混合物中加入水（200ml），然后用EtOAc（3×200ml）萃取水层。将合并的有机层用Na 2 SO 4干燥，过滤并减压浓缩。将得到的固体用Et 2 O研磨，得到2g标题化合物。减压蒸发滤液，用Et2O研磨后得到第二批产物（2.0g）。浓缩滤液，通过硅胶快速色谱法纯化物质，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，得到标题化合物（总量4.5g，85％）.1 H NMR（500MHz，CDCl 3）δ7.78（d， J = 2.5Hz，1H），7.42（d，J = 2.5Hz，1H），3.59（s，3H）。 MS（ESI）[M + H] + 266.01,267.99,269.99。 参考文献：

• [1] Patent: WO2017/24412, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 65 [2] Patent: US2008/153834, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 20-21 [3] Patent: WO2008/33858, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 127-128 [4] Patent: WO2008/33858, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 127-128

合成路线 2（2. 合成：14529-54-5）

产率：84% 合成条件：Stage #1: With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 0.25 h; Stage #2: at 20℃; for 18 h; 实验步骤：实施例1N- {3- [5-（6-氨基 - 吡啶-2-基氨基）-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢 - 吡啶-3-基] -2-甲基 - 苯基} -4 - 叔丁基 - 苯甲酰胺（3）3,5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮（1）（1）向装有磁力搅拌器的1L圆底烧瓶中加入 3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮（7.0g，27.7mmol），无水DMF（280mL）和粉末状碳酸钾（~350目，8.4g，61.1mmol），并将悬浮液搅拌15分钟 在环境温度下。 此后，加入甲基碘（4.3g，30.5mmol），并将混合物在室温下在氮气下再搅拌18小时。 然后将反应混合物用水（200mL）稀释，用乙酸乙酯（3×250mL）萃取，经硫酸钠干燥并真空浓缩。 所得残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到84％收率（6.2g）3,5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮（1），为灰白色固体; 熔点87-88℃; MS（ESI +）m / z 266（M + H）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2008/33854, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 63-64

合成路线 3（3. 合成：14529-54-5）

产率：38% 合成条件：Stage #1: With (1,5-cyclooctadiene)(methoxy)iridium(I) dimer; bis(pinacol)diborane; 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine In tetrahydrofuranSchlenk technique; Inert atmosphere; Reflux Stage #2: With copper(ll) bromide In methanol; water at 80℃; for 18 h; 实验步骤：一般步骤：向Schlenk管中加入2-吡啶酮底物（1.0mmol）[在液体底物的情况下，在溶剂后加入，[Ir（cod）（OMe）] 2（6.6mg， 0.01当量），4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶（5.4mg，0.02当量）和双（频哪醇合）二硼（178mg，0.70当量）。用氮气吹扫后，加入脱氧和无水THF（1.4mL），将反应混合物加热回流48小时（在24小时后发生完全转化的情况下，此时停止反应）。然后在减压下除去挥发性物质，将粗产物溶于MeOH（2.5mL）中，加入CuBr 2（670mg，3.0mmol）的H 2 O（2.5mL）溶液。将反应混合物在80℃下在空气中加热18小时，冷却至室温，用NH 4 OH（5mL，15％aq）稀释，并用CH 2 Cl 2（5×5mL）萃取。将合并的萃取液干燥（MgSO 4），过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化粗反应混合物，得到所需产物。表1显示了2-5的产物分布，但没有尝试在1b或1c的情况下优化单取代（相对于二取代）。根据通用程序1，粗反应混合物的1H NMR光谱分析显示转化率为100％。产品5-溴-1-甲基吡啶-2（1H） - 酮（3b），4-溴-1-甲基吡啶-2（1H） - 酮（2b），4,6-二溴-1-甲基吡啶-2（1H ） - （4b）和3,5-二溴-1-甲基吡啶-2（1H） - 酮（5b）以35：5：39：21的比例产生。通过硅胶快速柱色谱法纯化（正己烷-EtOAc，70：30至EtOAc，100％），得到5-溴-1-甲基吡啶-2（1H） - 酮（3b）和4的不可分离的95：5混合物。 - 溴-1-甲基吡啶-2（1H） - 酮（2b）（71mg，38％），为橙色油状物。 2b（次要组分）Rf = 0.24（EtOAc）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ= 7.11（d，J = 7.5Hz，1H），6.79（d，J = 2.0Hz，1H），6.28（dd，J = 2.0,7.5Hz，1H） ），3.50（s，3 H）。该化合物的光谱性质与文献中可获得的数据一致。 3b（主要组分）Rf = 0.24（EtOAc）.1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ= 7.39（d，J = 2.5Hz，1H），7.33（dd，J = 2.5,9.5Hz，1H） ，6.46（d，J = 9.5Hz，1H），3.50（s，3H）。该化合物的光谱性质与文献中可获得的数据一致.19a4,6-二溴-1-甲基吡啶-2（1H） - 酮（4b）产率：58mg（22％）;灰白色固体; Rf = 0.59（EtOAc）。 IR（纯）：3111,2922,2851,1650,1566,1495cm -1。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ= 6.75（s，1H），6.66（s，1H），3.68（s，3H）.13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ= 161.5,134.8， 128.3,120.7,114.4,36.4.HRMS-ESI：m / z [M + H] + C 6 H 6 9 Br 2 NO的计算值：265.8811;实测值：265.8811。实测值：265.8799.3,5-二溴-1-甲基吡啶-2（1H） - 酮（5b）产率：28mg（11％）;白色固体; Rf = 0.51（EtOAc）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ= 7.77（d，J = 2.0Hz，1H），7.43（d，J = 2.0Hz，1H），3.58（s，3H）。 13 C NMR（100MHz，CDCl 3）：δ= 158.0,143.8,137.5,117.4,96.5,39.0。该化合物的光谱性质与文献中可获得的数据一致。 参考文献：

• [1] Synthesis (Germany), 2018, vol. 50, # 17, p. 3420 - 3429