化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：5228-49-9）
产率：58%
合成条件：Stage #1: With caesium carbonate In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.25 h; Stage #2: at 0℃;
实验步骤：通用方法：将碳酸铯（12.26mmol）加入到在0℃冷却的5-硝基吲唑1（6.13mmol）的四氢呋喃（THF; 25mL）溶液中。 在0℃下15分钟后，逐滴加入MeI或烯丙基溴（6.13mmol）。 在TLC指示的起始材料消失后，蒸发所得混合物。将粗物质用EtOAc（50mL）溶解，用水和盐水洗涤，用MgSO 4干燥; 真空除去溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAc =己烷（3：7）洗脱，得到所需产物，1-烷基-5-硝基吲唑，然后加入2-烷基-5-硝基吲唑。
参考文献：
- [1] Synthetic Communications, 2015, vol. 45, # 17, p. 2005 - 2013 [2] Tetrahedron, 2008, vol. 64, # 28, p. 6711 - 6723 [3] Patent: US2014/371219, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0659; 0660; 0661 [4] Patent: WO2016/57834, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 000406
合成路线 2（2. 合成：5228-49-9）
产率：83%
合成条件：Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0℃; for 1 h; Stage #2: at 0 - 20℃; for 18 h;
实验步骤：将氢化钠（55.0mmol）加入到5-硝基-1H-吲唑（18.40mmol）的N，N-二甲基甲酰胺（50mL）溶液中，并将混合物在0℃保持60分钟。 向混合物中加入甲基碘（22.12mmol），将反应混合物温热至室温并保持18小时。 将反应混合物用水（60mL）淬灭，通过硅藻土过滤，浓缩滤液，得到1-甲基-5-硝基-1H-吲唑，83％收率，为黄色固体。
参考文献：
- [1] Patent: WO2009/23844, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 132 [2] Patent: WO2010/21797, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 97 [3] Patent: WO2010/24980, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 114; 115 [4] Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 79, # 16, p. 7286 - 7293 [5] Patent: WO2007/88478, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 18-19 [6] Patent: WO2013/100632, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 94; 95 [7] Journal of Chemical Research, 2014, vol. 38, # 4, p. 202 - 207 [8] Spectrochimica Acta - Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 2015, vol. 136, # PC, p. 1484 - 1490 [9] Journal of Molecular Structure, 2016, vol. 1119, p. 151 - 156
合成路线 3（3. 合成：5228-49-9）
产率：59%
合成条件：With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃; for 1 h;
实验步骤：通用方法：步骤E：将NaH（1.1当量）加入到胺（1当量）的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中。 在0℃下将碘代甲烷（1.1当量）滴加到反应混合物中。在室温下继续反应直至原料耗尽。 将得到的混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。 将有机层用MgSO 4干燥并减压浓缩。产物无需进一步纯化即可进行下一步反应，或通过柱色谱分离。
参考文献：
- [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, vol. 21, # 13, p. 3821 - 3830
