77199-09-8 5-溴-2-吡啶甲酸乙酯

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：77199-09-8）

产率：100% 合成条件：at 20℃; for 18 h; 实验步骤：（a）5-溴吡啶-2-羧酸乙酯2的制备：向5-溴吡啶-2-甲酸1（2.02g，10mmol）在50mL EtOH中的悬浮液中加入亚硫酰氯（5mL）。 将混合物在环境温度下搅拌18小时。 除去所有溶剂后，残余物用柱（己烷/乙酸乙酯2：1）纯化，得到2.3g 5-溴吡啶-2-羧酸乙酯2，为油状物。 产量：2.3g，定量收率。 .HNMR（CDCIB）δ（ppm）：8.80（d，1H），8.00（m，2H），4.50（m，2H），1.44（t，3H）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2012/76898, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 58 [2] Patent: EP2471789, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 115 [3] Patent: US2005/113374, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 8; 12-13 [4] Heterocycles, 1981, vol. 15, # 1, p. 213 - 223 [5] Patent: WO2009/5645, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 153 [6] Patent: WO2009/5646, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 155 [7] Patent: WO2005/44814, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 26 [8] Patent: KR2015/129778, 2015, A. Location in patent: Paragraph 0567-570; 0574-0576

合成路线 2（2. 合成：77199-09-8）

产率：81% 合成条件：Stage #1: With copper In dimethyl sulfoxide at 20℃; for 1 h; Stage #2: at 20℃; for 15 h; 实验步骤：合成中间体酮B2-（5-溴吡啶-2-基）-1-（2,4-二氟苯基）-2,2-二氟乙酮（B）到铜粉悬浮液（2.68克（g），42.2毫摩尔（在二甲基亚砜（DMSO; 35毫升（mL））中加入1）溴代2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯（2.70mL，21.10mmol），并将混合物在室温下搅拌1小时（h）（ RT）。然后加入2,5-二溴吡啶（2.50g，10.55mmol），并在室温下继续搅拌15小时。将反应混合物用氯化铵水溶液（NH 4 Cl）淬灭，并用二氯甲烷（CH 2 Cl 2 3×25mL）萃取。将合并的有机层用水（H 2 O）洗涤，用盐水洗涤，经无水硫酸钠（Na 2 SO 4）干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物混合物。通过柱色谱法纯化（用乙酸乙酯（EtOAc）/己烷洗脱），得到乙酯中间体（2.40g，8.57mmol，81％），为浅黄色油状物。 1 H NMR（500MHz，CDCl 3）：δ8.71（s，1H），8.00（d，J 9.0Hz，1H），7.64（d，J = 9.0Hz，1H），4.42-4.35（m，2H）， 1.39-1.3 1（m，3H）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2014/43376, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 46; 47

合成路线 3（3. 合成：77199-09-8）

产率：46% 合成条件：Stage #1: With trimethylsilylmethyllithium In toluene at -78 - 0℃; for 0.50 h; Stage #2: for 3 h; Stage #3: With iodine; potassium carbonate In toluene at 20℃; for 18 h; 实验步骤：通用方法：在0℃下，将N，N-二甲基氨基乙醇（0.85ml，8.5mmol，1当量）和（三甲基甲硅烷基）甲基锂1M（25.3ml，25.3mmol，3当量）滴加到25ml无水甲苯中。将溶液搅拌30分钟，形成TMSCH2Li-LiDMAE（原位）。然后，滴加在9ml无水甲苯中的2,5-二溴吡啶1（2g，8.5mmol，1当量）的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，冷却至78℃并加入甲酸甲酯（5.2ml，85mmol，10当量）或甲酸乙酯（6.9ml，85mmol，10当量）在10ml甲苯中的溶液。将反应混合物搅拌3小时，并加入I 2（6.4g，25.5mmol，3当量），K 2 CO 3（5.8g，42.5mmol，5当量）和20ml甲醇或乙醇。将混合物在室温下搅拌18小时，加入10ml饱和Na 2 SO 3水溶液。加入水（10ml），用二氯甲烷（3×40ml）萃取混合物，用水（1×25ml）和盐水洗涤（ 1 x 25毫升）。通过硅胶快速柱色谱法（洗脱液：庚烷/二乙醚2：1）纯化残余物，得到2a-b 参考文献：

• [1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 126, p. 1011 - 1020