330785-81-4 4-((3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯

危险性质：非危险化学品

本品是阿伐那非衍生物的中间体。阿伐那非是一种磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，用于治疗勃起功能障碍。

医药

合成路线 1（1. 合成：330785-81-4）

产率：87% 合成条件：With triethylamine In acetone at 20℃; for 3 h; 实验步骤：将3-氯-4-甲氧基苄胺（45.6g，0.27mol）溶解在180mL丙酮中，然后加入三乙胺（40.4g，0.4mol），得到4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯。 步骤S2（53.3g，0.24mol）溶于250mL丙酮中，缓慢滴入反应溶液中，室温反应3h，将反应溶液倒入冰水混合物中。用乙酸乙酯萃取。 合并的有机相用10％柠檬酸水溶液（250mL×3）洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸发溶剂。真空干燥，得到白色固体（86.0g，87.0％）。 参考文献：

• [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 23, p. 5460 - 5465 [2] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol. 25, # 7, p. 1431 - 1435 [3] Patent: CN108707141, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0027; 0031; 0036; 0040; 0045; 0049 [4] Patent: EP2886540, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0168; 0169 [5] Patent: EP1366760, 2003, A1. Location in patent: Page 19 [6] Patent: US2003/195220, 2003, A1 [7] Patent: US2003/32647, 2003, A1 [8] Patent: US2004/142930, 2004, A1 [9] Patent: EP1364950, 2003, A1. Location in patent: Page/Page column 19 [10] Patent: WO2015/177807, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 14; 15 [11] Patent: CN104059025, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0035; 0036-0038; 0053-0055; 0069-0071; 0085-0087

合成路线 2（2. 合成：330785-81-4）

产率：88.3% 合成条件：Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 20℃; for 0.50 h; Stage #2: at 20℃; Cooling with ice 实验步骤：在烧瓶中加入四氢呋喃（4.5L），在搅拌下加入3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐（500g，2.4mol），滴加三乙胺（836mL，6.01mol），在室温下搅拌混合物。温度保持30分钟，用冰水冷却，然后加入4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯（466g，2.0mol），将反应混合物在室温下搅拌过夜。 TLC用于监测反应。反应结束后，减压蒸发除去溶剂。加入乙酸乙酯（2.5L）和水（1L），分离混合液相，依次用稀盐酸，水（1L），饱和碳酸氢钠（1L）和饱和氯化钠洗涤有机相。 （1L），用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸发除去溶剂，得到油状物质，向其中加入甲醇（3L），沉淀出大的白色固体。搅拌30分钟后，过滤，真空干燥滤饼，得到产物（650g，收率88.3％）。 参考文献：

• [1] Patent: US2016/46654, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0204; 0205 [2] Patent: CN104710411, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0025; 0050; 0051; 0052; 0053; 0054; 0055; 0056 [3] Patent: EP2886540, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0467; 0468 [4] Patent: WO2015/1567, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 23; 24

合成路线 3（3. 合成：330785-81-4）

产率：102 g 合成条件：With tetrabutylammomium bromide; sodium carbonate In water at 25 - 30℃; for 8 h; 实验步骤：将式-6b的（3-氯-4-甲氧基苯基）甲胺苹果酸盐化合物（113.1g）加入到含有式-5的4-氯-2-（甲硫基）嘧啶-5-羧酸乙酯化合物的有机层中。步骤 - （b）中。在25-30℃下向反应混合物中加入水（200ml），接着加入碳酸钠（147.06g）和四丁基溴化铵（4.47g），并在相同温度下搅拌8小时。在25-30℃下将水加入到反应混合物中。将反应混合物加热至40-45℃。分离有机层和水层。用水洗涤有机层。在减压下从有机层中蒸馏出溶剂，然后与环己烷共蒸馏。将得到的化合物冷却至25-30℃，在相同温度下向其中加入600ml环己烷：乙酸乙酯（9：1比例）。将反应混合物加热至65-70℃并搅拌15分钟。将反应混合物冷却至10-15℃并搅拌3小时。过滤沉淀的固体并用环己烷洗涤。将水（1000ml）加入到湿固体中。将反应混合物加热至60-65℃并搅拌30分钟。将反应混合物冷却至25-30℃并搅拌60分钟。过滤沉淀的固体，用水洗涤，然后干燥，得到标题化合物。产量：102克;熔化范围：80-84°C; HPLC纯度：99.25％ 参考文献：

• [1] Patent: WO2015/1567, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 25