1256546-72-1 1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二甲醇

运输信息：冰袋运输。危险描述：非危险化学品，海关编码2932990090。

化学合成

化学合成

路线1：

• 原料：1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二羧酸二乙酯（中间体3，128.7g，450mmol）
• 步骤：在氮气保护下，向3颈1L圆底烧瓶中加入1M氢化铝锂的THF溶液（900mL，900mmol），干冰/丙酮浴冷却至10-15°C，1小时内滴加中间体3的THF溶液（75mL）；反应混合物恢复室温搅拌过夜，冷却至-5°C，缓慢加入水（40mL）淬灭1.5小时（控温<30°C），滴加15% NaOH（40mL）和水（40mL）；过滤沉淀物，THF洗涤，滤液真空浓缩得白色固体，10% MeOH/CH₂Cl₂萃取滤饼得额外产物
• 条件：氢化铝锂（LAH）/THF体系，-5-30°C（淬灭），10-15°C（滴加），干冰/丙酮浴冷却
• 收率：总产率87%（78.9g，0.39mol）
• 表征：LCMS m/z 203（M+H），225（M+Na）；¹H NMR（500MHz，CD₃OD）δ 1.49-1.55（4H，m），1.59-1.66（4H，m），3.49（4H，s），3.94（4H，s）；¹³C NMR（126MHz，CD₃OD）δ 26.7，30.3，38.3，64.2，65.4，109.2
• 参考文献：WO2012/78834，ACS Medicinal Chemistry Letters 2014，WO2014/153226

路线2：

• 原料：4-氧代环己烷羧酸乙酯（35g，0.21mol）；乙二醇（26g，0.42mol）；LDA（336ml，2M）；碳酸二甲酯（55.5g，0.62mol）；LAH（22.8g，0.6mol）；NaH（4.46g，60%）；TsCl（14.16g，0.074mol）；甲苯磺酸吡啶鎓（2.0g，0.08mol）
• 步骤：1. 甲苯溶液中加入乙二醇和TsOH，室温搅拌过夜，浓缩得1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯（30g，68%）；2. THF溶液中加入LDA，-78°C搅拌1小时，滴加碳酸二甲酯，室温搅拌1小时，NH₄Cl淬灭，得8-乙基8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二羧酸酯（110g，70%）；3. THF溶液中加入LAH，50-70°C搅拌1小时，Na₂SO₄·10H₂O淬灭，得目标物（16g，40%）；4. THF溶液中加入NaH，0°C滴加TsCl，得（8-羟甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基）甲基4-甲基苯磺酸盐（16g，60%）；5. THF溶液中加入NaH，70°C搅拌5小时，硅胶色谱得缩酮保护的2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-酮（6g，77%）；6. 丙酮溶液中加入甲苯磺酸吡啶鎓，60°C搅拌过夜，硅胶色谱得2-氧杂螺[3.5]壬-7-酮（1.5g，30%）
• 条件：氢化铝锂/THF（50-70°C，1h）；LDA/THF（-78°C，1h）；TsOH催化（室温，过夜）；硅胶色谱分离
• 收率：总产率40%（16g）
• 表征：¹H NMR（500MHz，CD₃OD）δ 1.49-1.55（4H，m），1.59-1.66（4H，m），3.49（4H，s），3.94（4H，s）；¹³C NMR（126MHz，CD₃OD）δ 26.7，30.3，38.3，64.2，65.4，109.2
• 参考文献：WO2014/23258，WO2014/153226