572924-54-0 42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素

WGK Germany: WGK 3；存储类别:11 - 可燃固体；危险性类别:特异性靶器官毒性-反复接触类别2

Ridaforolimus (Deforolimus, MK-8669)是一种选择性的mTOR抑制剂，IC50为0.2 nM；对mTOR信号通路的抑制作用及与FKBP12结合能力和Rapamycin接近。体外研究显示其能抑制S6和4E-BP1磷酸化，具有剂量依赖性，导致细胞尺寸降低，G1期细胞增多，抑制葡萄糖摄取，有效且选择性抑制VEGF产量。体内研究表明其处理携带多种移植瘤的小鼠具有显著抗癌效果，抑制mTOR信号。

医药

路线1：

• 步骤: 将42-（二甲基次膦酸酯）-31-三乙基甲硅烷基醚雷帕霉素（VI-b）和四氢呋喃置于烧瓶中，冷却至0℃，滴加硫酸溶液（2N，6mL），当原料小于2％时加入乙酸乙酯，依次用NaCl饱和溶液、NaHCO₃饱和溶液和NaCl饱和溶液洗涤有机层，干燥浓缩得粗产物，经Licrhoprep RP-18硅胶色谱法纯化（乙腈：0.02M甲酸铵溶液=6：4洗脱，甲酸调节pH至4.0），乙酸乙酯萃取，浓缩干燥得产物。
• 条件: 温度-5 - 0℃；溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、0.02M甲酸铵溶液；使用硫酸、NaCl饱和溶液、NaHCO₃饱和溶液、无水硫酸钠。
• 收率: 1.84 g（基于2.0g 31-三乙基甲硅烷基醚雷帕霉素，产率95.55％，纯度99.48％）。 路线2：
• 步骤: 在N₂流下向31-三甲基甲硅烷基醚雷帕霉素（V-a）中加入二氯甲烷，冷却至0-5℃，加入3,5-二甲基吡啶和二氯甲烷的混合物，滴加二甲基次膦酰氯（DMP-Cl）和二氯甲烷的混合物，保持0-5℃1小时，HPLC监测后加入乙酸乙酯，依次用NaHCO₃饱和溶液、冰HCl溶液（0.5N）、NaHCO₃饱和溶液和NaCl饱和溶液洗涤，干燥浓缩得粗产物。
• 条件: 温度0 - 5℃；溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯；使用3,5-二甲基吡啶、二甲基次膦酰氯（DMP-Cl）、NaHCO₃饱和溶液、冰HCl溶液、无水硫酸钠；惰性气体N₂保护。
• 收率: 314mg，HPLC分析含81.03％目标产物。 参考文献: Patent: US2014/58081, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0047, 0049, 0050