7139-02-8 2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-d]嘧啶

WGK Germany:WGK 3 存储类别:6.1C - 可燃，急性毒性 类别3 毒性化合物或者引起慢性影响的化合物

• 概述 潘生丁，别名双嘧啶胺醇，双嘧达莫，双嘧达莫哌醇定，系非硝酸酯类冠状动脉扩张剂，具有扩张冠状血管、促进侧支循环形成和轻度抗凝作用，具有抗病毒的作用。2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶（潘生丁二氯物）是制造潘生丁的关键中间体。目前，2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶合成工艺工艺粗放，副反应多，合成产品质量差，限制了产品后续的使用范围。现有技术公开了潘生丁中间体2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶的精制方法，从合成路线中可知，哌啶对2，4，6，8-四氯嘧啶并[5，4-D]嘧啶的选择性差，极易产生大量的副产物，所以并不能从根源上解决2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶合成工艺工艺粗放，副反应多，合成产品质量差等问题。
• 制备 步骤一：将19.6g2，4，6，8-四羟基嘧啶并[5，4-d]嘧啶，乙醇100mL加入带有搅拌器、温度器的三口烧瓶中，将三口烧瓶放入冰水浴中后加入38g4-甲苯磺酰氯，搅拌反应0.5～1h，反应完减压蒸出乙醇。加入59.5g哌啶，在0℃条件下，搅拌反应3h，停止反应，减压蒸馏出多余的哌啶，可以重复使用，得到化合物3；所述的2，4，6，8-四羟基嘧啶并[5，4-d]嘧啶、4-甲苯磺酰氯和哌啶的的摩尔比为1：2：7； 步骤二：将化合物3和二氯亚砜、三乙胺混合后，放入微波反应器中进行反应，微波反应器的功率为400W，微波反应时间为5min，反应后趁热倒入0℃冷水中，自然升温至室温后抽滤，收集滤渣，所述的化合物3和二氯亚砜、三乙胺的摩尔比为1：2：3； 步骤三：将滤渣用质量分数为85％氯化钠水溶液洗涤，抽滤，再将滤渣用质量分数75％乙醇重结晶得到2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶，收率89.1％，纯度98.8％。
• 化学性质 结晶。熔点 242-250℃。
• 哌醇啶（潘生丁）的中间体。

医药

合成路线 1（1. 合成：7139-02-8）

产率：95% 合成条件：With copper(l) iodide; caesium carbonate In nitrobenzene at 180℃; for 16 h; Inert atmosphere 实验步骤：将全部氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶（13.1g，48.9mmol），哌啶，CuI（0.28g，1.5mmol），Cs 2 CO 3（16.0g，48.9mmol）加入250℃的两口烧瓶中， 加入100 ml硝基苯作为反应溶剂，在氮气保护下，180°C下反应16 h，油泵通过减压反应后的硝基苯溶剂，PE：DCM = 6：1进行柱层析，得到固体 17.0g，收率95.0％，选择性99％ 参考文献：

• [1] Patent: CN106946887, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0035; 0036; 0037 [2] Journal of Medicinal Chemistry, 2004, vol. 47, # 20, p. 4905 - 4922 [3] Medicinal Chemistry Research, 1996, vol. 6, # 1, p. 61 - 67 [4] Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 16, p. 3906 - 3920 [5] Patent: CN108069972, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0005; 0017

合成路线 2（2. 合成：7139-02-8）

产率：93.5% 合成条件：for 0.13 h; Microwave irradiation 实验步骤：步骤2：将化合物3与亚硫酰氯和三乙胺混合，然后放入微波反应器中进行反应。微波反应器的功率为500W，微波反应时间为8min。 反应后，将其倒入5℃冷水中。自然加热至室温后，抽滤，收集滤渣，化合物3与亚硫酰氯和三乙胺的摩尔比为1：2.5：3;步骤 3：将滤渣用质量分数为85％的氯化钠溶液洗涤，抽滤。残余物用75％乙醇重结晶，得到2,6-二氯-4,8-二哌啶基嘧啶并[5,4-D]嘧啶。 产率为93.5％，纯度为99.01％。 参考文献：

• [1] Patent: CN108383844, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0029; 0030; 0032; 0033; 0035; 0036