380844-49-5 7-(3-氯丙氧基)-4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹啉

简介 7-(3-氯丙氧基)-4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹啉是伯舒替尼中间体。伯舒替尼是由美国惠氏制药公司(Wyeth Pharmaceuticals)研发的伯舒替尼(bosutinib)于 2010年9月经欧盟批准作为“孤儿药”用于治疗慢性髓性白血病(CML)。

医药

合成路线 1（1. 合成：380844-49-5）

产率：77% 合成条件：With pyridine hydrochloride In 2-methoxy-ethanol at 120℃; for 3 h; 实验步骤：化合物25（31.2g，0.10mol），2,4-二氯-5-甲氧基苯胺（30,21.1g，0.11mol）和吡啶盐酸盐（12.8g，0.11mol）在2-甲氧基乙醇（150g）中的混合物 将其加热至120℃并保持3小时。 将悬浮液冷却至室温。 在搅拌下倒入水（600g）中。 过滤所得固体，用水（2×40g）洗涤，并在50℃下干燥，得到产物31（35.9g，77％），为灰白色固体。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ= 2.28（m，J = 6.0Hz，2H），3.82（t，J = 6.0Hz，2H），3.87（s，3H），3.97（s） ，3H），4.30（t，J = 6.0Hz，2H），7.35（s，1H），7.37（s，1H），7.75（s，1H），7.85（s，1H）， 8.43（s，1H），9.63（s，1H）.13C NMR（100MHz，DMSO-d6）：δ= 31.9,42.1,56.7,57.3,65.8,86.9,102.4,110.0,113.1,114.0,117.4， 120.9,123.6,130.3,136.7,146.2,149.8,149.9,151.3,152.9,154.5.MS（ESI）：m / z = 468.0 [M + H] +。 参考文献：

• [1] Heterocycles, 2014, vol. 89, # 12, p. 2806 - 2813 [2] Synthesis (Germany), 2015, vol. 47, # 20, p. 3133 - 3138 [3] Patent: CN103848785, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0087; 0088 [4] Molecules, 2010, vol. 15, # 6, p. 4261 - 4266 [5] Journal of Medicinal Chemistry, 2001, vol. 44, # 23, p. 3965 - 3977

合成路线 2（2. 合成：380844-49-5）

产率：83.2% 合成条件：With copper(l) iodide; caesium carbonate In Isopropyl acetate; water at 60 - 65℃; for 5 h; 实验步骤：1）底物7-羟基-6-甲氧基-4-（2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基）-3-氰基喹啉（100mmol，1.0当量），溶剂500ml（乙酸异丙酯/水= 95：5）在室温下搅拌并溶解碘化亚铜（8mmol，0.08当量），碳酸铯（150mmol，1.5当量）; 2）将温度升至60-65℃，然后加入1-溴-3-氯丙烷（缓慢滴加150mmol，1.5当量），滴加完成后保温反应; 3）5h后，HPLC，7-羟基-6-甲氧基-4-（2,4-二氯-5-）甲氧基苯胺基）-3-氰基喹啉完全反应（转化率为99.8％），选择性为93.6＆），停止反应; 4）冷却至室温后，将柠檬酸调节至pH = 6.0-6.5，然后350加入1ml水进行萃取和液体分离。收集有机相，得到酸洗有机相;酸洗有机相用350ml饱和盐水洗涤，得到盐洗有机相，在盐洗有机相中加入10％V三乙胺水溶液，调节体系pH值至7.2- 7.5，温度升高。在50℃下，然后滴加正庚烷，结晶，过滤并干燥，得到38.8g高纯度7-（3-氯丙氧基）-6-甲氧基-4-（2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基）。 -3-氰基喹啉，收率为83.2％，HPLC纯度为99.8％。 参考文献：

• [1] Patent: CN108395401, 2018, A. Location in patent: Page/Page column 6-9