化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：26892-90-0）
产率：70%
合成条件：Stage #1: at 70℃; for 4 h; Stage #2: With sodium carbonate In water
实验步骤：4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯在装有机械搅拌器的1L三颈烧瓶中加入2-苯基氨基亚甲基 - 丙二酸二乙酯（26.3g，0.100mol），多磷酸（270g）和磷酰氯 （750克）。 将混合物加热至70℃并搅拌4小时。 将混合物冷却至室温并过滤。 将残余物用Na 2 CO 3水溶液处理，过滤，用水洗涤并干燥。 得到4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯，为浅棕色固体（15.2g，70％）。
参考文献：
- [1] Patent: US4079058, 1978, A [2] Patent: US2008/90864, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 7 [3] Patent: WO2007/79139, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 46 [4] European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 103, p. 1 - 16 [5] Molecular Crystals and Liquid Crystals Science and Technology Section A: Molecular Crystals and Liquid Crystals, 2000, vol. 344, p. 163 - 168 [6] Journal of the American Chemical Society, 1939, vol. 61, p. 2890,2893 [7] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2005, vol. 15, # 12, p. 2980 - 2985 [8] Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol. 49, # 21, p. 6351 - 6363 [9] Patent: US2008/306048, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 17 [10] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2009, vol. 17, # 5, p. 1948 - 1956 [11] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010, vol. 20, # 2, p. 689 - 693 [12] Patent: US2012/309758, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 60 [13] Patent: US2015/231142, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0351 [14] Patent: WO2018/64632, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00213; 00214 [15] Patent: WO2018/107100, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00232; 00233 [16] Patent: US2018/280349, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0096
合成路线 2（2. 合成：26892-90-0）
产率：76%
合成条件：at 100 - 200℃; for 3 h;
实验步骤：将苯胺（1.02mL，0.011mol）和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（0.5-2当量）称入乙醇中并在100-200℃下加热3小时。冷却至室温，加入苯基醚，加热至100-200℃。 30分钟，冷却至室温，反应完成后，加入冰水，加入乙酸乙酯（100mL×2），合并有机相，用饱和盐水洗涤有机相。 无水硫酸钠，过滤，浓缩有机相，用硅胶柱色谱法纯化残余物1.6g（收率76％）;
参考文献：
- [1] Patent: CN108623581, 2018, A. Location in patent: Page/Page column 6 [2] Patent: CN108623561, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0014 [3] Patent: CN108690024, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0144 [4] Patent: CN108623562, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0067 [5] Patent: CN108623560, 2018, A. Location in patent: Page/Page column 36 [6] Patent: WO2005/123686, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 75-76 [7] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 11, p. 1669 - 1673 [8] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2003, vol. 13, # 8, p. 1487 - 1490 [9] European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 45, # 5, p. 1821 - 1827 [10] Patent: US2012/309758, 2012, A1 [11] Patent: WO2018/107100, 2018, A1 [12] Patent: US2018/280349, 2018, A1
合成路线 3（3. 合成：26892-90-0）
产率：71%
合成条件：at 120℃; for 4 h;
实验步骤：将3-（2-氨基苯基）-3-氧代丙酸乙酯（20.7g，0.1mol）溶解在100mL N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（24.0g，0.2mol）， 反应在120℃下进行4小时。将反应溶液冷却至20℃并减压浓缩溶剂。 将残余物加入200g冰水中并搅拌2小时。乙醇和水的体积（30mL×2次），50℃干燥，用160mL乙酸乙酯和石油醚等体积混合，经重结晶纯化，得到15.4g 4-羟基喹啉乙酯 -3-羧酸酯，71％收率，为灰白色固体。
参考文献：
- [1] Patent: CN106187887, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0015; 0063; 0064; 0065; 0046; 0047
