3543-75-7 盐酸苯达莫司汀

医药

合成路线 1（1. 合成：3543-75-7）

产率：76.2% 合成条件：Stage #1: With thionyl chloride In dichloromethane at -1 - 22℃; for 17 h; Stage #2: With hydrogenchloride In water at 75℃; 实验步骤：实施例9 4- [5- [双（2-氯乙基）氨基] -1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]丁酸（9，盐酸苯达莫司汀水合物）的合成250g（0.7154mol）化合物（7）将该溶液溶于2000ml二氯甲烷中，并在-1℃下在30分钟内加入212g（1.78mol）亚硫酰氯。因此，温度短暂上升至约。加入后，将反应溶液在-1℃下再搅拌30分钟。然后将溶液搅拌约1小时。大约16小时然后通过真空蒸馏除去溶剂和过量的亚硫酰氯。为了水解酯，将剩余的残余物（化合物8作为其盐酸盐）用2.6kg 37％盐酸和1.4L水处理，加热至约100℃。在75℃下保持该温度30-40分钟。然后加入25g活性炭并在75℃下搅拌10分钟。过滤溶液并在真空下浓缩。为了使粗化合物（9）结晶，将残余物溶于1000ml水中。在55℃下，将溶液冷却至约50℃。在-2℃下然后在该温度下保持约1℃。 30分钟。滤出粗产物（9），用250g水和200g丙酮洗涤，并在约100℃下干燥2小时。在真空下35℃。粗化合物（9）的产量为245g（0.5936mol），水含量为4.5％（理论值的83％）。将245g化合物（9）溶于330g 37％的盐酸中。在40℃下，用1.28kg水（温度约35℃）和650g丙酮（温度约35℃）处理并搅拌10分钟。通过加入0.5g盐酸苯达莫司汀水合物引发结晶，将混合物在2小时内冷却至约50℃。 -20℃，然后在此温度下保持约20℃。 90分钟抽滤沉淀物。首先用120g水和90g丙酮的混合物洗涤晶体，然后用275g丙酮洗涤。将纯的苯达莫司汀盐酸盐水合物干燥约1小时。大约2小时在真空下35℃。因此得到225g（0.545mol）纯（> 99.8％含量）化合物（9），该步骤的总收率为76.2％。通过在约100℃的真空下干燥盐酸苯达莫司汀水合物。在50℃下，水含量可以调节到约50℃。与单一水合物的4.4％相比，为1％。 参考文献：

• [1] Patent: US2014/31560, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0113; 0114; 0115; 0116; 0117; 0118 [2] Patent: WO2012/106117, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 11 [3] Patent: CN105693620, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0135; 0136; 0137; 0138; 0139; 0140; 0141 [4] Patent: WO2010/144675, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 20 [5] Patent: WO2012/176214, 2012, A2. Location in patent: Page/Page column 5-6 [6] Patent: US2013/317234, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0026 [7] Patent: EP2690096, 2014, A1 [8] Patent: US2014/121384, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0042 [9] Patent: US2016/159748, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0099; 0100; 0101; 0102

合成路线 2（3. 合成：3543-75-7）

产率：16.4 g 合成条件：Stage #1: With thionyl chloride In dichloromethane at 25 - 60℃; for 2 h; Stage #2: With water In dichloromethane at 25 - 30℃; 实验步骤：在25-30℃下在600mL的圆底烧瓶中加入二氯甲烷，然后加入E阶段产物。在30℃以下逐滴加入24ml亚硫酰氯（放热反应）。将温度升至55-60℃并保持2小时。将反应物质冷却至25-30℃。加入400ml二氯甲烷。加入200毫升批次的纯净水并分层。合并有机层并用200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤。合并有机层并用200ml饱和氯化钠溶液洗涤。结算并分离图层。合并有机层并用硫酸钠干燥。在40℃下在真空下蒸馏出反应物质直至一个体积。然后将370ml N-庚烷加入到反应物料中并在室温下搅拌2小时。过滤反应物质并用10ml正庚烷洗涤并吸干1小时。取出圆底烧瓶中的原位物质，并向反应物料中加入40ml稀盐酸。将反应物料缓慢加热至55-60℃。保持7-8小时（检查并确认杂质分布）。将反应物料冷却至室温并搅拌3-4小时。过滤反应物质并用2ml冷水洗涤。再次在环境温度下在含有136ml纯净水和40ml盐酸（FontWeight =“Bold”FontSize =“10”30％）的圆底烧瓶中在湿润阶段中分离的粗制苯达莫司汀盐酸盐一水合物。在25-30℃下将溶液搅拌约30分钟。将温度升高至55-60℃并保持约6-8小时（然而，此时间可能更长，取决于实现与杂质分布顺应性的平衡） 。将反应物质冷却至25℃，然后搅拌2小时。过滤反应物质并用10ml纯净水（冷）洗涤。产量为16.40克。 [0176]根据图1的XRPD。 1;根据图1的DSC。根据图2的TGA和TGA。 3 参考文献：

• [1] Patent: WO2012/59935, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 29-30 [2] Patent: US2013/217888, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0172-0176