- 产品描述
盐酸苯达莫司汀最早于19世纪60年代初期由Ozegowski以及其同事在德国耶拿的微生物实验协会研制成功的，最初的目的是使一种烷基化氮芥(一种非功效烷化剂)连接1个嘌呤以及氨基酸。新合成的化合物与苯丁酸氮芥相比主要的长处是它的水溶性。随即被广泛应用，但直到冷战结束，该药才在欧洲进行了多项单药或联合其他药物治疗多种血液系统恶性肿瘤或非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、CLL以及乳腺癌等实体瘤的临床研究，疗效非常可观，明显降低再次发作率与灭亡率,并且不良反应小,安全性好。到目前为止，盐酸苯达莫司汀单药或联合治疗方案已被欧美临床指南指定为多种血液系统恶性肿瘤的一线或二线治疗选择。
从1971年到1992年苯达莫司汀由耶拿制药公司以Cytostasan的商品名称销售。从1993年后,这种细胞生长抑制剂被Ribosepharm公司以Ribomustine的商品名称上市销售。
2003年，德国Ribosepharm公司生产的盐酸苯达莫司汀在德国上市，商品名为“Ribomustin”。
2008年，美国塞法隆(Cephalon)公司生产的注射剂盐酸苯达莫司汀（Bendamustine Hydrochloride）在美国上市，商品名为Treanda，用于治疗使用利妥昔单抗无效的复发难治性B细胞非何杰金氏淋巴瘤。
- 适应症
2008年3月，美国食品药物管理局(简称FDA)首先批准盐酸苯达莫司汀用于治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。同年10月，FDA又批准了该药的第2个适应症，即在利妥昔单抗(rituximab，美罗华)或含利妥昔单抗方案治疗过程中，或者治疗6个月内，病情仍然进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。
- 剂量及用药
苯达莫司汀冻干粉针呈白色至灰白色，规格为100mg/支。该药储存温度不应超过30℃，避光保存，使用前临时配制。
配制流程：该药每100mg须先溶于20ml无菌注射用水，充分振摇直到完全溶解成澄清、无色或淡黄色溶液，溶解时间一般不超过5分钟，溶解后浓度为5mg/ml。在溶解后30分钟之内，根据需要抽取适量苯达莫司汀水溶液，转移至500ml氯化钠注射液（0.9%）或葡萄糖氯化钠注射液（2.5%/0.45%）中，并确保苯达莫司汀在注射液中的最终浓度在0.2～0.6mg/ml之间。配制好的注射液可在2～8℃冷藏保存24小时，或在室温及自然光下保存3小时。
治疗慢性淋巴细胞性白血病时，以28天为一个治疗周期，一般需要6个治疗周期。在每个治疗周期的第一天和第二天给药，推荐剂量为100mg/m2。该药经静脉滴注给药，每次给药时间不应少于30分钟。
治疗惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤时，以21天为一个治疗周期，一般需要8个治疗周期。在每个治疗周期的第一天和第二天给药，推荐剂量为120mg/m2。每次给药时间不应少于60分钟。
- 药理作用
盐酸苯达莫司汀的确切作用机制尚不十分清楚，但已知该药是携带一个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物，兼具烷化剂和嘌呤类似物（抗代谢药）的双重作用机制。盐酸苯达莫司汀能通过几种不同途径导致细胞死亡，而且对静止期和分裂期细胞均有效。
- 药代动力学
盐酸苯达莫司汀血浆蛋白结合率为94%～96%，数据显示该药一般不会与其他高蛋白结合药物相互置换。盐酸苯达莫司汀平均稳态分布容积约为25L，其全血/血浆浓度比为0.84～0.86。盐酸苯达莫司汀主要通过水解反应进行代谢，同时形成细胞毒性较低的代谢产物。该药经CYP1A2代谢途径可产生M3和M4两种活性代谢产物，但两者血浆浓度只分别相当于母体化合物的1/10和1/100，因此，可以推测苯达莫司汀的细胞毒性作用主要来自于其本身，而非其代谢物。
- 禁忌症
对盐酸苯达莫司汀及甘露醇过敏者禁用。
- 药物相互作用
与CYP1A2抑制剂（如氟伏沙明，环丙沙星等）合用时，有可能会升高苯达莫司汀血浓度，并使其代谢物M3和M4浓度降低；
与CYP1A2诱导剂（如奥美拉唑，抽烟等）合用时，有可能会降低苯达莫司汀血浓度，并使其代谢物M3和M4浓度升高。
- 不良反应与副作用
常见不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、疲乏、虚弱、皮疹、搔痒、一些感染症状和体征（如持续咽喉疼痛、发热和寒战）、容易碰伤/出血以及口腔溃疡等；严重不良反应可能还有骨髓抑制、肿瘤溶解综合征等。
可能引起轻微或严重过敏反应，患者在给药过程中或给药后初期可能出现皮疹、面部肿胀、呼吸困难等过敏症状。
可能对胎儿造成影响，因此，女性治疗过程中及治疗后3个月内，应采取适当避孕措施及停止哺乳。
医药
合成路线 1（1. 合成：3543-75-7）
产率：76.2%
合成条件：Stage #1: With thionyl chloride In dichloromethane at -1 - 22℃; for 17 h; Stage #2: With hydrogenchloride In water at 75℃;
实验步骤：实施例9 4- [5- [双（2-氯乙基）氨基] -1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]丁酸（9，盐酸苯达莫司汀水合物）的合成250g（0.7154mol）化合物（7）将该溶液溶于2000ml二氯甲烷中，并在-1℃下在30分钟内加入212g（1.78mol）亚硫酰氯。因此，温度短暂上升至约。加入后，将反应溶液在-1℃下再搅拌30分钟。然后将溶液搅拌约1小时。大约16小时然后通过真空蒸馏除去溶剂和过量的亚硫酰氯。为了水解酯，将剩余的残余物（化合物8作为其盐酸盐）用2.6kg 37％盐酸和1.4L水处理，加热至约100℃。在75℃下保持该温度30-40分钟。然后加入25g活性炭并在75℃下搅拌10分钟。过滤溶液并在真空下浓缩。为了使粗化合物（9）结晶，将残余物溶于1000ml水中。在55℃下，将溶液冷却至约50℃。在-2℃下然后在该温度下保持约1℃。 30分钟。滤出粗产物（9），用250g水和200g丙酮洗涤，并在约100℃下干燥2小时。在真空下35℃。粗化合物（9）的产量为245g（0.5936mol），水含量为4.5％（理论值的83％）。将245g化合物（9）溶于330g 37％的盐酸中。在40℃下，用1.28kg水（温度约35℃）和650g丙酮（温度约35℃）处理并搅拌10分钟。通过加入0.5g盐酸苯达莫司汀水合物引发结晶，将混合物在2小时内冷却至约50℃。 -20℃，然后在此温度下保持约20℃。 90分钟抽滤沉淀物。首先用120g水和90g丙酮的混合物洗涤晶体，然后用275g丙酮洗涤。将纯的苯达莫司汀盐酸盐水合物干燥约1小时。大约2小时在真空下35℃。因此得到225g（0.545mol）纯（> 99.8％含量）化合物（9），该步骤的总收率为76.2％。通过在约100℃的真空下干燥盐酸苯达莫司汀水合物。在50℃下，水含量可以调节到约50℃。与单一水合物的4.4％相比，为1％。
参考文献：
- [1] Patent: US2014/31560, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0113; 0114; 0115; 0116; 0117; 0118 [2] Patent: WO2012/106117, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 11 [3] Patent: CN105693620, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0135; 0136; 0137; 0138; 0139; 0140; 0141 [4] Patent: WO2010/144675, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 20 [5] Patent: WO2012/176214, 2012, A2. Location in patent: Page/Page column 5-6 [6] Patent: US2013/317234, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0026 [7] Patent: EP2690096, 2014, A1 [8] Patent: US2014/121384, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0042 [9] Patent: US2016/159748, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0099; 0100; 0101; 0102
合成路线 2（3. 合成：3543-75-7）
产率：16.4 g
合成条件：Stage #1: With thionyl chloride In dichloromethane at 25 - 60℃; for 2 h; Stage #2: With water In dichloromethane at 25 - 30℃;
实验步骤：在25-30℃下在600mL的圆底烧瓶中加入二氯甲烷，然后加入E阶段产物。在30℃以下逐滴加入24ml亚硫酰氯（放热反应）。将温度升至55-60℃并保持2小时。将反应物质冷却至25-30℃。加入400ml二氯甲烷。加入200毫升批次的纯净水并分层。合并有机层并用200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤。合并有机层并用200ml饱和氯化钠溶液洗涤。结算并分离图层。合并有机层并用硫酸钠干燥。在40℃下在真空下蒸馏出反应物质直至一个体积。然后将370ml N-庚烷加入到反应物料中并在室温下搅拌2小时。过滤反应物质并用10ml正庚烷洗涤并吸干1小时。取出圆底烧瓶中的原位物质，并向反应物料中加入40ml稀盐酸。将反应物料缓慢加热至55-60℃。保持7-8小时（检查并确认杂质分布）。将反应物料冷却至室温并搅拌3-4小时。过滤反应物质并用2ml冷水洗涤。再次在环境温度下在含有136ml纯净水和40ml盐酸（FontWeight =“Bold”FontSize =“10”30％）的圆底烧瓶中在湿润阶段中分离的粗制苯达莫司汀盐酸盐一水合物。在25-30℃下将溶液搅拌约30分钟。将温度升高至55-60℃并保持约6-8小时（然而，此时间可能更长，取决于实现与杂质分布顺应性的平衡） 。将反应物质冷却至25℃，然后搅拌2小时。过滤反应物质并用10ml纯净水（冷）洗涤。产量为16.40克。 [0176]根据图1的XRPD。 1;根据图1的DSC。根据图2的TGA和TGA。 3
参考文献：
- [1] Patent: WO2012/59935, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 29-30 [2] Patent: US2013/217888, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0172-0176
