化学合成。
医药; 有机; 材料
合成路线 1（1. 合成：5305-40-8）
产率：95%
合成条件：Stage #1: at 0℃; for 1 h; Stage #2: at 20℃; for 0.50 h;
实验步骤：例1; 4- [6-氨基-5-（甲氧基亚氨基 - 甲基） - 嘧啶-4-基] - 哌嗪-1-羧酸（4-异丙氧基 - 苯基） - 酰胺。4,6-二氯 - 嘧啶-5-甲醛; 在0℃下将DMF（3.2mL）和POCl 3（10mL）的混合物搅拌1小时，用4,6-二羟基嘧啶（2.5g，22.3mmol）处理，并在环境EPO温度下搅拌0.5小时。 将非均相混合物加热回流3小时，减压除去挥发物。 将残余物倒入冰水中，用乙醚萃取六次。 用NaHCO 3水溶液洗涤有机相，用Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到黄色固体（3.7g，95％）。 1H NMR（CDCl3）δ10.46（s，1H），8.90（s，1H）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2006/135719, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 46-47 [2] Patent: WO2005/7647, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 164 [3] Patent: EP1333029, 2003, A1 [4] Patent: WO2005/56524, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 108 [5] Patent: WO2006/118749, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 87
合成路线 2（2. 合成：5305-40-8）
产率：95%
合成条件：at 0 - 20℃; for 4.50 h; Heating / reflux
实验步骤：将DMF（3.2mL）和POCl 3（10mL）的混合物在0℃搅拌1小时，用4,6-二羟基嘧啶（2.5g，22.3mmol）处理，并在环境温度下搅拌0.5小时。 将非均相混合物加热回流3小时，减压除去挥发物。 将残余物倒入冰水中，用乙醚萃取六次。 用NaHCO 3水溶液洗涤有机相，用Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到黄色固体（3.7g，95％）。 1 H NMR（CDCl 3）δ10.46（s，1H），8.90（s，1H）。
参考文献：
- [1] Patent: US2006/281700, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 34 [2] Patent: US2006/281755, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 40 [3] Patent: US2006/281764, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 25 [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2016, vol. 24, # 16, p. 3353 - 3358 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2016, vol. 26, # 12, p. 2936 - 2941 [6] Patent: US2018/105527, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0797-0799 [7] Patent: WO2006/65703, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 94 [8] Patent: CN107043366, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0085; 0086 [9] Patent: US2017/355700, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0099 [10] Patent: CN105622613, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0109; 0148; 0149; 0150; 0151; 0152; 0153 [11] Patent: CN107759601, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0105-0109 [12] Patent: US2009/286812, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 23 [13] Patent: US2014/256941, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0168 [14] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 13, p. 5012 - 5024 [15] Journal of Heterocyclic Chemistry, 2015, vol. 52, # 4, p. 1132 - 1135 [16] Patent: WO2006/90261, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 78 [17] Patent: US2009/36419, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 39 [18] Patent: US2007/72864, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 33; 21 [19] Patent: WO2004/13141, 2004, A1. Location in patent: Page 88 [20] Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol. 45, # 17, p. 3639 - 3648 [21] Patent: US2011/152296, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 14-15 [22] European Journal of Organic Chemistry, 2009, # 34, p. 5920 - 5926 [23] Patent: WO2008/140947, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 37 [24] Synthesis, 2008, # 6, p. 891 - 896 [25] Patent: WO2004/65380, 2004, A1. Location in patent: Page 167 [26] Patent: US2010/190981, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 101-102 [27] Patent: WO2007/84815, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 41 [28] Patent: WO2010/151735, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 56 [29] Patent: WO2011/29043, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 126 [30] Patent: US2011/245257, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 14 [31] Patent: WO2012/68343, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 28 [32] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 23, p. 7223 - 7226,4 [33] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2016, vol. 26, # 13, p. 3052 - 3059 [34] Patent: CN107759623, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0110
合成路线 3（3. 合成：5305-40-8）
产率：50%
合成条件：With trichlorophosphate In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 0 - 90℃; for 6.50 h;
实验步骤：在0℃下，将4,6-二氯 - 嘧啶-5-甲醛：DMF（7mL，0.09mol）加入到POCl 3（21mL，0.23mol）中。 将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。 分小份加入4,6-二羟基 - 嘧啶-5-甲醛（5g，0.045mol）。 将反应混合物加热至90℃并保持6小时并冷却至室温。 在冰浴下非常缓慢地向反应混合物中加入大量过量的碎冰。 用CH 2 Cl 2萃取混合物。 将合并的有机层用水，盐水洗涤，并经Na 2 SO 4干燥。 浓缩后，通过柱色谱（20％EtOAc /己烷）纯化残余物，得到标题化合物（4g，50％）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ8.91（1H，s），7.87（1H，s）。 LRMS（M + H）+ M / Z 177。
参考文献：
- [1] Patent: WO2004/63151, 2004, A2. Location in patent: Page 38 [2] Patent: US2004/44203, 2004, A1. Location in patent: Page 30
