化学合成。
医药
合成路线 1（1. 合成：20582-55-2）
产率：56%
合成条件：With hypophosphorous acid; sodium nitrite In water at -5 - 20℃; for 3 h;
实验步骤：将化合物3a（4.0g，21.5mmol）溶于106ml 30％H3PO2中。冷却至-5℃，将NaNO2（3.0g，2.0当量）溶于12ml水中。滴加到反应溶液中， 加完后，转移至0℃1小时，室温下搅拌2小时，缓慢滴加冷NaOH（17g，溶于200ml水中）。加入NaHCO3溶液中性，用Et2O（50ml×3）萃取，柱 色谱法（PE：EA = 50：1v / v），得到黄色半固体3b（2.1g，56％）。
参考文献：
- [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, # 23, p. 6231 - 6235 [2] Patent: CN101921268, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0128; 0131; 0136-0139 [3] Tetrahedron, 2013, vol. 69, # 22, p. 4436 - 4444
合成路线 2（2. 合成：20582-55-2）
产率：58.7%
合成条件：for 3 h; Reflux
实验步骤：3L反应烧瓶用机械搅拌，温度计和恒压滴液漏斗，在冰水浴下，滴加2.5L四氢呋喃，135.6g硫化磷，控制温度10℃以下，滴加50g甲酰胺，升温至室温，反应2℃。在减压下浓缩至干燥。用5％NaOH溶液溶解固体，用乙酸乙酯萃取5次，每次300mL。合并有机层，用饱和盐水冲洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色油状液体55g。 2L反应烧瓶用机械搅拌，冷凝器和温度计，加入55g硫代甲酰胺，185g 2-氯乙酰乙酸乙酯和1000mL无水乙醇，温热至回流，保温3小时。减压浓缩至干，加水溶解固体，用乙酸乙酯萃取三次，每次200mL。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到红色油状液体。真空蒸馏，向前馏出物，正馏分加少量石油醚，冷冻结晶，过滤。白色固体142g，摩尔产率：58.7％。
参考文献：
- [1] Heterocycles, 1980, vol. 14, # 1, p. 33 - 37 [2] Patent: CN106977471, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0008; 0018; 0022 [3] Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1959, vol. 1, p. 577,594 [4] Journal of the Chemical Society, 1939, p. 443,445 [5] Helvetica Chimica Acta, 1945, vol. 28, p. 824,827 [6] Fortschr. Teerfarbenfabr. Verw. Industriezweige, vol. 24, p. 368 [7] Journal of the American Chemical Society, 1935, vol. 57, p. 1879 [8] Tetrahedron Letters, 1990, vol. 31, # 10, p. 1487 - 1490 [9] Patent: EP2039686, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 28 [10] Patent: US2002/68729, 2002, A1 [11] Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 58, # 17, p. 6909 - 6927
