化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：22227-63-0）
产率：95%
合成条件：Reflux
实验步骤：将3-硝基-5-（三氟甲基）苯甲酸（8）（1.0g，4.52mmol）溶解在甲醇（30mL）中，并向该溶液中加入一滴硫酸。 将溶液加热回流过夜。 冷却至室温后，蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯和水萃取。 用1N氢氧化钠水溶液（×2）洗涤有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到3-硝基-5-（三氟甲基）苯甲酸甲酯（1.01g，95％收率），为黄色固体。。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ9.05（s，1H），8.68（s，1H），8.63（s，1H），4.04（s，3H）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2012/37132, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 47 [2] Patent: US2012/71489, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 59 [3] Patent: WO2017/125530, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 283 [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2006, vol. 14, # 12, p. 4158 - 4181 [5] Patent: WO2014/141187, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 119 [6] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2018, vol. 9, # 7, p. 623 - 628 [7] Patent: US2007/249607, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 71 [8] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 126, p. 369 - 383 [9] Patent: WO2008/9435, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 159-160 [10] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol. 25, # 21, p. 4933 - 4936 [11] Patent: WO2005/92316, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 48 [12] Patent: WO2005/92317, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 65-66 [13] Patent: WO2014/418, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 45 [14] Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 57, # 23, p. 9971 - 9982 [15] Patent: US2015/197511, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0233; 0234 [16] Patent: EP3345892, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0326; 0327
合成路线 2（2. 合成：22227-63-0）
产率：92%
合成条件：With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 15 h;
实验步骤：向3-硝基-5-（三氟甲基）苯甲酸（3.00g，12.8异丙酚）在N，N-二甲基甲酰胺（100mL）中的溶液中加入碳酸钾（5.29g，38.3mmol）和碘甲烷（1.19mL，19.1）。 将该混合物在室温下搅拌15小时。 将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯（×3）萃取。 用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤。 减压浓缩滤液，过滤收集残余物，用乙酸乙酯 - 己烷洗涤，得到标题化合物（2.90g，92％），为黄色固体.1 H-NMR（DMSO-de，300MHz） ）δ'3.95（3H，s），8.55（1H，s），8.75（1H，s），8.81（1H，s）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2007/4749, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 125
合成路线 3（3. 合成：22227-63-0）
产率：91%
合成条件：With sulfuric acid In methanol; water
实验步骤：中间体46：3-硝基-5-（三氟甲基） - 苯甲酸甲酯将甲醇（20ml）加入到3-硝基-5-（三氟甲基）苯甲酸（5.1g，22mmol）中以制备溶液，并加入2.0ml 向溶液中加入浓硫酸。 将混合物在回流下加热1.5小时。 将反应混合物的温度恢复至室温，然后将反应混合物缓慢倒入碳酸氢钠中。 过滤不溶物，然后向其中加入300ml水，用200ml乙酸乙酯萃取混合物两次。 合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。 残留物通过硅胶柱色谱纯化（展开系统：己烷：乙酸乙酯= 6：1），得到标题化合物（5.0g，91％）。 中间体46的物理化学性质
参考文献：
- [1] Patent: EP1229024, 2002, A1
