作为乌帕替尼（Upadacitinib,ABT-494）的关键中间体，用于制备治疗成人中重度特应性皮炎的口服型JAK1选择性抑制剂。
医药
路线1：中间体1制备
- 步骤1：向顺式-1-（苄氧基羰基）-4-乙基吡咯烷-3-羧酸（375克，1149毫摩尔）在乙腈（2升）中的溶液中加入（S）-1-（萘-1-基）乙胺（68.9克，402毫摩尔），搅拌15小时后收集固体并真空干燥，得到（S）-1-（萘-1-基）乙铵（3S，4R）-1-（苄氧基羰基）-4-乙基吡咯烷-3-甲酸酯（64.85克，145毫摩尔，13%）。
- 步骤2：滤液真空浓缩，溶于Et₂O（2L），用1N HCl水溶液（2L）和盐水（1L）洗涤，有机层干燥（MgSO₄）后真空浓缩，油状物溶于乙腈（2L），加入（R）-1-（萘-1-基）乙胺（98g，575mmol），15小时后过滤收集固体，湿固体（350g）在乙腈（3.5L）中制浆并加热至80℃搅拌4小时，冷却至40℃过滤真空干燥得中间体1。
- 步骤3：中间体1（25g，55.7mmol）加入含Et₂O（500mL）和1N HCl水溶液（350mL）的分液漏斗，摇动至固体溶解，分离有机层，盐水（200mL）洗涤，干燥（MgSO₄）后真空浓缩，得到（3R，4S）-1-（苄氧基羰基）-4-乙基吡咯烷-3-羧酸。
- 步骤4：将上述羧酸溶解于DCM（200mL），加入DMF（0.043mL，0.557mmol）和草酰氯（2M在DCM中，55.7mL，111mmol），停止鼓泡后搅拌2小时，真空浓缩得粗酰氯。
- 步骤5：粗酰氯溶于THF（100mL）和乙腈（100mL，冷却至0-10℃），加入TMS重氮甲烷（1M Et₂O，195mL，195mmol），保持温度低于10℃反应2小时，加入48%HBr水溶液（63.1mL，557mmol），保持温度不超过10℃反应4小时，用Et₂O（300mL）和水（300mL）稀释，分离有机层，饱和NaHCO₃水溶液（300mL）和盐水（200mL）洗涤，干燥（MgSO₄）后真空浓缩得标题化合物，收率99%。
- 表征：LC/MS（方法a）Rt=2.37分钟；MS m/z:354/356（m+H）+。
