- 简介
蒿乙醚为青蒿素的衍生物，作用同青蒿素，用于各种类型疟疾，也可用于不能口服其他抗疟药的患者。
- 作用
蒿乙醚可用于各种类型疟疾效果良好，疟原虫清除快，使用方便，也可用于不能口服其他抗疟药的患者。对疟原虫红内期有直接杀灭作用，对红前期及组织期无作用。
- 副作用
蒿乙醚的副作用包括：肌内注射部位疼痛，建议在两臀间更换注射部位。间歇性、非特异性的中枢神经紊乱，如头痛。胃肠系统功能紊乱，如腹部不适、呕吐。 大剂量长期使用青蒿素及其衍生物，可出现损害中枢神经系统和引起心电图变化两方面的毒理作用。对于中枢神经，损害部位特异，位于脑桥和髓质。
- 生物活性
Artemotil (β-Arteether) 具有抗疟疾活性，可用于研究耐 Plasmodium falciparum 的恶性疟原虫疟疾，IC50 值为 1.61 nM。Artemotiltil 对大鼠，狗和猴子具有 CNS 神经毒性和厌食毒性。
- 靶点
IC50: 1.61 nM (
Plasmodium falciparum
malaria)
- 体外研究
The antimalarial activity of Artemotil is test in vitro against chloroquine-resistant and chloroquine-sensitive
Plasmodium falciparum
parasites. The mean 50% inhibitory concentration (
IC
50
) for Artemotil is 1.61 nM (range 1.57-1.92 nM). Artemotil is approximately 2.5-fold more potent than artemisinin.
- 体内研究
Artemotil treatment (25 mg/kg; intravenous injection; daily; for 7 days; Sprague-Dawley male rats) shows anorectic toxicity and causes significant reductions in food consumption and body weight after day 2. AUC on day 7 is 5-fold higher than AUC on day 1. The elimination t
1/2
of Artemotil is also prolonged from 13.7 hours (day 1) to 31.2 hours (day 7).
Animal Model:
Sprague-Dawley male rats (220-280 g)
Dosage:
25 mg/kg; 1 mL/kg body weight
Administration:
Intravenous injection; daily; for 7 days
Result:
Anorectic toxicity was observed, and that caused significant reductions in food consumption and body weight after day 2.
医药
路线1：青蒿素经还原、醚化制备
- 步骤：将青蒿素（1g）和右旋糖（5g）在乙醇（20mL）中室温搅拌5分钟，缓慢加入硼氢化钠（600mg）并室温搅拌约1小时；缓慢加入氯三甲基硅烷（3.5mL），室温搅拌约1小时；加水（150mL）后用1%乙酸乙酯的正己烷溶液萃取，萃取液经洗涤、干燥、蒸发得粗品，硅胶柱纯化得α和β异构体混合物（0.86g）。
- 条件：还原步骤室温（20-23℃）；醚化步骤室温；酸性条件。
- 收率：80.5%。
- 参考文献：US2004/106809 A1（Page 3-4）。
路线2：二氢青蒿素与原甲酸三乙酯反应制备
- 步骤：二氢青蒿素（25g）、乙醇（75mL）和原甲酸三乙酯（50mL）室温搅拌15分钟；冷却至10-15℃加入乙酰氯（0.24mL），搅拌3小时；用碳酸氢钠溶液（0.25g/150mL水）稀释，冷却至0-5℃搅拌2小时；过滤、洗涤、重结晶得白色固体。
- 条件：Stage1：室温，15分钟；Stage2：10-15℃，3小时；Stage3：0-5℃，2小时。
- 收率：71.38%。
- 产物性质：熔点81-84℃；[α]D20 +155°至+157°（无水乙醇中2%溶液）；HPLC纯度>99%；1HNMR特征峰δ0.91（双峰，3H）等。
- 参考文献：WO2009/109989 A1（Page column 10）。
路线3：二氢青蒿素与乙醇在三氟化硼乙醚配合物催化下制备
- 二氢青蒿素的制备
- 步骤：50L反应器中加入青蒿素240g（0.85mol）和甲醇12L，降温至0-5℃；搅拌下1.75小时内分批加入NaBH4 240g（6.34mol），加毕继续搅拌1.25小时；用乙酸375ml中和（保持0-5℃）；45℃/53.3288kPa减压浓缩蒸除溶剂8.5L，剩余物用冷水7.5L稀释，搅拌15分钟析出沉淀；过滤，用水/甲醇（2:1，0-5℃，700ml×2）洗涤，滤液4℃静置14h收集沉淀；合并滤饼溶于7L二氯甲烷，加120g无水MgSO4干燥，过滤蒸除溶剂得二氢青蒿素191.4g。
- 收率：79%；熔点149-153℃。
- 蒿乙醚的合成
- 步骤：反应瓶中加入二氢青蒿素191g（0.67mol）、乙醇750ml和苯2.25L，搅拌加热至45℃，加入三氟化硼乙醚配合物，70℃搅拌回流反应1小时（N2保护）；冷却后用饱和乙酸钠溶液2.4L洗涤，再用水2.25L洗涤；无水MgSO4 75g干燥，过滤浓缩回收溶剂得蒿乙醚和异构体混合物210.1g；溶于己烷135ml加热至45℃，-20℃静置36h析出结晶，过滤用己烷（<0℃，70ml×2）洗涤干燥得蒿乙醚136.9g，母液浓缩回收14.9g。
- 条件：还原反应0-5℃；中和反应0-5℃；浓缩条件45℃/53.3288kPa；结晶条件-20℃静置36h。
- 收率：单次结晶收率65%，母液回收收率7%，总收率72%；熔点80-82℃（单次结晶产物）、79-81℃（回收产物）。
路线4：二氢青蒿素与乙醇在三苯基膦-溴化氢络合物催化下反应制备
- 步骤：二氢青蒿素与乙醇在三苯基膦-溴化氢络合物催化下反应得青蒿醚。
