39503-58-7 5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：39503-58-7）

产率：99% 合成条件：at 20 - 25℃; for 2 h; 实验步骤：向装有磁力搅拌棒，温度计和吸附漏斗的250ml三颈RBF中加入2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯10b（10g，0.056mol）和AcOH（70ml）。向该溶液中逐滴加入溴（3ml，0.06mol），同时保持反应温度低于25℃。当溴加成完成时，将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入600mL冷水中并用Na 2 CO 3将pH调节至8-9。将粗产物用Et 2 O（3×300ml）萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯，为橙色油状物，其固化。静置（14.3g，收率99％，1H NMR纯度> 90％）。将5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（11.64g，0.045mol）溶于EtOH：H2O（1：1比例，150）的混合物中。加入1N），NaOH（5.8g，0.145mol）并将反应混合物回流30分钟。通过蒸馏从混合物中除去EtOH溶剂，这导致所需产物以其盐的形式沉淀。将残余物用H 2 O（75mL）稀释，并用浓HCl将pH调节至约2。过滤收集沉淀物，用H 2 O（3×50mL）洗涤并空气干燥，得到纯的5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸12a（9g，82％收率），为米色固体。将5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸12a（9g，0.037mol），亚硫酰氯（5ml，0.069mol）和苯（90mL）的混合物加热回流4小时，然后蒸发至干。在减压下。将氯代酸酐中间体的残余物溶于无水苯（40ml）中，然后倒入含有150ml浓氢氧化铵溶液的冰冷却烧瓶中。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时，过滤收集沉淀的固体物质，用水（3×25ml），苯（2×20mL）洗涤并空气干燥，得到纯的5-溴-2-甲氧基4-甲基苯甲酰胺12b（8.5g，95％收率），为米色固体。装有磁力搅拌棒，温度计，滴液通道和冷凝器的250ml三颈RBF装有5-溴-2-甲氧基-4 - 甲基苯甲酰胺12b（6g，24.6mmol），无水MeOH（40ml）和25％NaOMe的MeOH溶液（21ml，98.4mmol）。将该浆液冷却至5℃并逐滴加入溴（1.4ml，27.1mmol），引起放热反应并形成溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热回流1小时。真空除去溶剂，将残余物重新溶解在EtOH（50mL）中并加入KOH（5.5g，98.4mmol）。混合物。使其在回流下反应16小时，以水解中间体甲基氨基甲酸酯。然后将反应混合物用H 2 O（300mL）稀释，将产物萃取到Et 2 O（3×100ml）中。将合并的有机层通过硅胶垫过滤并蒸发至干，得到5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯胺12c（4.8g，90％收率）纯度，1H NMR，为浅棕色固体.5-悬浮液溴代-2-甲氧基-4-甲基苯胺盐酸盐[由5-溴-2 - 甲氧基-4-甲基苯胺（4.32g，20mmol）与浓缩物反应形成。将HCl（20ml）冷却至0℃，缓慢加入NaNO 2水溶液（1.224g，24mmol，在5mL H 2 O中），保持反应温度低于5℃。当加入亚硝酸盐时，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后倒入预先制备的含有30％SO 2的AcOH（30mL）混合物中，CuCl 2·2H 2 O（5.13g，30mmol）的15mL溶液。 H2O和苯（20mL）。将反应混合物缓慢加热至35℃，此时观察到氮气的释放。当气体逸出停止时，将反应混合物用水（200mL）稀释，分离有机层，用饱和NaHCO 3水溶液洗涤，用Na 2 SO 4干燥并蒸发至干，得到粗制磺酰氯12d，为棕色油状物（〜 3克）。将该中间体溶于己烷（20mL）中，加入浓NH 4 OH（20mL）溶液，将反应混合物在室温下剧烈搅拌过夜。过滤收集形成的棕色固体，用10％KOH溶液（20ml）处理。通过过滤除去任何不溶的杂质，酸化滤液，得到米色沉淀，过滤，用水洗涤并干燥，得到纯产物5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺12e（0.586g，总收率10.4％） 。干燥的25毫升三颈RBF，装有磁力搅拌棒，温度计和带Ar入口的隔膜，装有5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺12e（0.586克，2.1毫摩尔），无水THF。 （5mL）和HMPA（0.37mL，2.1mmol）。将混合物冷却至-75℃并通过注射器滴加2.0M LDA溶液（4.2mL，8.4mmol）。将反应混合物在-75℃下搅拌1.5小时 参考文献：

• [1] Patent: WO2004/108673, 2004, A2. Location in patent: Page 47-49 [2] Patent: WO2018/132769, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0109; 0110; 0170; 0171 [3] Bulletin de la Societe Chimique de France, 1962, p. 2255 - 2261 [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006, vol. 16, # 19, p. 4987 - 4993 [5] Patent: WO2004/65367, 2004, A1. Location in patent: Page 158 [6] Patent: WO2012/28629, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 39

合成路线 2（2. 合成：39503-58-7）

产率：17% 合成条件：With potassium carbonate In acetonitrile at 20 - 40℃; for 17 h; 实验步骤：向MeI（2.52g，17.8mmol）中加入5-溴-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯（40.2.9g，11.83mmol）和K2CO3（3.27g，23.7mmol）的无水乙腈（25mL）混合物。。 将混合物在40℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜（16小时）。 然后将混合物蒸发至干，将残余物溶于EtOAc（50mL）和水（30mL）中，分离水相。 将有机层用盐水（2×20mL）洗涤，经Na 2 SO 4干燥，过滤，浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶快速柱色谱法（EtOAc在石油醚中，0％-20％）纯化，得到标题化合物（ 526mg，17％），为结晶白色固体。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ7.97（s，1H），6.85（s，1H），3.89（s，3H），3.88（s，3H），2.43（s，3H）。 MS m / z 259 [MH]。 参考文献：

• [1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 145, p. 606 - 621