153559-49-0 蓓萨罗丁

WGK Germany:3 海关编码:29163990 存储类别:11 - 可燃固体 毒害物质数据:153559-49-0(Hazardous Substances Data)

• 药理作用 蓓萨罗丁对肺和乳腺肿瘤具有抑制作用，副作用是高甘油三酯血症和高胆固醇血症。 研究人员利用临床相关的溶剂体系对喷雾化蓓萨罗丁的配方进行了优化修改。 优化制剂对肺鳞癌和肺腺癌小鼠模型均有较好的化学预防作用，且不会引起明显的毒性症状，也不会增加血浆内甘油三酯或胆固醇浓度。 雾化蓓萨罗丁可均匀分布于小鼠肺实质中，并通过增加肿瘤浸润T细胞的数量来调节体内微环境。 肺癌细胞株RNA测序显示，蓓萨罗丁可调控癌症的多种通路。
• 生物活性 Bexarotene (Targretin, LGD1069) 是一种维甲酸，特定选择性作用于维甲酸X受体，用作口服的抗肿瘤药，治疗皮肤T细胞淋巴瘤。
• 靶点 Target Value RXR
• 体外研究 在CTCL细胞系（MJ，HUT78和11H）中，Bexarotene（1 mM和10 mM）处理96小时以剂量依赖性方式增加细胞亚G1群和膜联蛋白V结合。在CTCL细胞系（MJ，HUT78和11H）中，Bexarotene处理抑制类视黄醇X受体α和视黄酸受体α蛋白的表达。Bexarotene处理减少存活的蛋白水平，活化的caspase-3和切割的聚（ADP-核糖）聚合酶，但对这三种细胞中的的Fas/ Fas配体和bcl-2蛋白表达无明显影响。 在CTCL细胞系（MJ，HUT78和11H）中，Bexarotene（1 mM和10 mM）处理96小时以剂量依赖性方式增加细胞亚G1群和膜联蛋白V结合。在CTCL细胞系（MJ，HUT78和11H）中，Bexarotene处理抑制类视黄醇X受体α和视黄酸受体α蛋白的表达。Bexarotene处理减少存活的蛋白水平，活化的caspase-3和切割的聚（ADP-核糖）聚合酶，但对这三种细胞中的的Fas/ Fas配体和bcl-2蛋白表达无明显影响。
• 体内研究 在动物模型中，Bexarotene显著防止ER阴性乳腺肿瘤形成，毒性比天然存在的类视色素更低。在MMTV-erbB2的小鼠中，Bexarotene抑制浸润前乳腺病变，如增生和癌的发展。
• 类维生素A激动剂

医药

1. 三氯化铝悬浮于1,2-二氯乙烷，在室温和氨气保护下，加入1,2,3,4-四氢-1,1,4,4,6-五甲基萘和含4-甲氧羰基苯甲酰氯的1,2-二氯乙醚溶液，搅拌。放入冰水，用乙酸乙酯的己烷溶液提取。提取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗，干燥、过滤、浓缩，得到的化合物经柱层析得[4(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)羰基]苯甲酸甲酯。在室温和氨气保护下，往甲基三苯膦溴化物的苯悬浮液中，加入六甲基二硅氨钾的甲苯溶液，搅拌加入含[4(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)羰基]苯甲酸甲酯的苯溶液，在室温搅拌。然后通过硅胶过滤，并用乙酸乙酯的己烷溶液洗涤。滤液浓缩，得到的物质柱层析，得4-[1(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘-1-乙烯基]苯甲酸甲酯。将该化合物悬浮于甲醇水溶液中，加入氢氧化钾，冷至室温，用盐酸酸化，用乙酸乙酯的己烷提取。提取液干燥、浓缩、二氯甲烷己烷重结晶，即得蓓萨罗丁。
2. [4-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)羰基]苯甲酸甲酯的制备在反应瓶中加入1,2-二氯乙烷300ml和无水三氯化铝(AlCl3)11.0g(82.5mmol),搅拌悬浮,在氩气保护下,室温搅拌下向该悬浮液中加入1,2,3,4-四氢-1,1,4,4,6-五甲基萘(按文献[10]的方法制备)15.2g(75mmol)和4-甲酰甲氧基苯甲酰氯15.7g(78.7mmol)的1,2-二氯乙烷150ml溶液,加毕,将反应混合物于室温下搅拌反应过夜.反应液倾入冰水中,用40%乙酸乙酯*/己烷提取,合并有机层,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,再用盐水洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩,得棕色固体25.6g,将其经过快速色谱纯化[洗脱剂:60%二氯甲烷/己烷],得化合物[4-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)羰基]苯甲酸甲酯的结晶固体(白色)17.33g,收率64%,mp146~149ºC.
3. 4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)-1-乙烯基]苯甲酸甲酯的制备在反应瓶中加入239&苯和甲基三苯基溴化磷1.96g(5.5mmol),在氩气保护下,于室温搅拌下向该悬浮液加入0.5mol/L的双(三甲基硅烷基)氨基钾的甲苯溶液12ml(6mmol),将该黄色溶液搅拌5min,加入化合物酮基酯[1.0g(2.74mmol)]的苯(15ml)溶液,溶液变为橙色.把该橙色溶液在室温下搅拌反应3h.将反应混合物通过硅胶短柱过滤,用40%乙酸乙酯/己烷洗脱干净.滤液减压浓缩,得白色固体4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)-1-乙烯基]苯甲酸甲酯77g,收率78%,mp167~168ºC
4. 4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸的合成在反应瓶中加入75%甲醇水溶液20ml和上步反应产物酯4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)-1-乙烯基]苯甲酸甲酯0.58g(1.6mmol),搅拌混合成悬浮液.往该悬浮液中加入小粒状KOH 1.0g(17.85mmol).将混合物于70ºC搅拌1h.在搅拌过程中,混合物中的固体物将溶解,冷却至室温,用1mol/L盐酸水溶液酸化,然后用80%乙酸乙酯/己烷提取.合并有机层,用无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得白色固体,将所得白色固体用二氯甲烷/己烷重结晶,得白色晶体4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸420mg,收率91%,mp230~231ºC.