362052-00-4 2-(4-氰基苯基)丙酸

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：362052-00-4）

产率：99% 合成条件：With water; sodium hydroxide In tetrahydrofuran at 20℃; 实验步骤：步骤0（中间体A）：参见实施例85. [0556]步骤1：向搅拌的2-（4-溴苯基）乙酸（2g，9.3mmol）的乙醇（10mL）溶液中加入硫酸（0.3）毫升）。将反应混合物回流过夜并冷却至室温。蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯溶解并用NaHCO 3中和。将有机层用水洗涤两次，然后经硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空除去。通过柱色谱法纯化粗产物。得到2-（4-溴苯基）乙酸乙酯（2.1g），收率为91％。步骤2：向搅拌的2-（4-溴苯基）乙酸乙酯（2.1g，8.445mmol）的无水二甲基甲酰胺溶液中加入。加入氰化锌（1.5g，12.668mmol）和四（三苯基膦）钯（1.0g，0.845mmol）。将反应混合物回流过夜，然后冷却至室温。用硅藻土垫过滤混合物，蒸发滤液。将残余物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗产物。得到2-（4-氰基苯基）乙酸乙酯（0.8g），收率49％。步骤3：向搅拌的2-（4-氰基苯基）乙酸乙酯（0.8g，4.101mmol）的无水二甲基甲酰胺溶液中加入。加入60％氢化钠（180mg，4.511mol），10分钟后用冰浴加入碘甲烷。将反应混合物搅拌1小时，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液。通过柱色谱法纯化残余物。得到2-（4-氰基苯基）丙酸乙酯（453mg），为48％[0559]步骤4：向2-（4-氰基苯基）丙酸乙酯（453mg，1.968mmol）与四氢呋喃的共溶剂搅拌的搅拌溶液向水（1：1）中加入氢氧化钠（197mg，4.919mmol）。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸酸化至pH 3-4。将残余物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空除去。得到粗2-（4-氰基苯基）丙酸（422mg），收率为99％。步骤5：向2-（4-氰基苯基）丙酸（148mg，0.85mmol）在乙腈中的搅拌溶液中获得加入N-（3-二甲基氨基丙基）-N'-乙基碳二亚胺（243mg，1.27mmol），1-羟基苯并三唑（171mg，1.27mmol），（2-甲苯基-6-（三氟甲基）吡啶-3-基） ）甲胺（247mg，0.93mmol）和三乙胺（0.29mL，2.11mmol）。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空除去。通过柱色谱法纯化粗产物。得到2-（4-氰基苯基）-N - （（2-间 - 甲苯基-6-（三氟甲基）吡啶-3-基）甲基）丙酰胺（311mg），收率为87％。[0561]步骤6：到搅拌2-（4-氰基苯基）-N - （（2-间 - 甲苯基-6-（三氟甲基）吡啶-3-基）甲基）丙酰胺（305mg，0.72mmol）的乙醇溶液，冷却至0℃加入NiCl2.6H2O（17mg，0.072mmol）并搅拌15分钟以上。然后分小份加入硼氢化钠（191mg，5.04mmol）。该反应是放热的并且是泡腾的。将所得反应混合物温热至室温并搅拌2小时。使用硅藻土垫过滤混合物。浓缩滤液，蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤，但是当它不容易分离时，使用少量的1N HCl和饱和的NaHCO 3。将有机层用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空除去。通过柱色谱法纯化粗产物。得到2-（4-（氨基甲基）苯基）-N - （（2-间 - 甲苯基-6-（三氟甲基）吡啶-3-基）甲基）丙酰胺（167mg），收率为64％。[0562]步骤7 ：搅拌的2-（4-（氨基甲基）苯基）-N - （（2-间 - 甲苯基-6-（三氟甲基）吡啶-3-基）甲基）丙酰胺（167mg，0.39mmol）在二氯甲烷中的溶液加入中间体（A）（117mg，0.39mmol）和三乙胺（0.20mL，0.56mmol），搅拌过夜。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，用水，盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发滤液，通过柱色谱纯化残余物。 N-（4-（1-氧代-1 - （（2-间 - 甲苯基-6-（三氟甲基）吡啶-3-基）甲基氨基）丙-2-基）苄基）氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯（118mg）为获得50％收率。步骤8：搅拌溶胶 参考文献：

• [1] Patent: US2013/79377, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0554; 0559 [2] Patent: WO2013/45451, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 51 [3] Patent: WO2013/45447, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 83 [4] Patent: US2013/79320, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0473; 0477

合成路线 2（2. 合成：362052-00-4）

产率：100% 合成条件：Stage #1: With lithium hydroxide; water In tetrahydrofuran for 2.25 h; Stage #2: With water; citric acid In tetrahydrofuran 实验步骤：步骤C; 将上述步骤B的标题化合物（672mg）溶解在THF（10mL）中，加入氢氧化锂一水合物（300mg）的水（10mL）溶液。 将混合物剧烈搅拌21/4小时，用10％柠檬酸酸化并用EtOAc萃取。 将有机层干燥（MgSO 4）并浓缩，得到标题化合物（623mg;定量），为亮黄色晶体。[MH] + =176。 参考文献：

• [1] Patent: US2008/21024, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 79