87691-27-8 (2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸

运输信息：冰袋运输。危险描述：危险品运输编号UN 3077 9/PGIII，WGK Germany:3，危险等级IRRITANT，海关编码29339900，存储类别11 - 可燃固体，危险性类别危害水生环境-急性危害类别1、眼部刺激类别2、经皮刺激类别2、特异性靶器官毒性-一次接触类别3。

作为非天然氨基酸，常用于修饰肽的合成，提高对蛋白水解酶降解的抵抗力、调节生物活性肽以及作为不对称手性诱导剂的物理和生化特性。

医药; 农业; 化学

路线1：硼氢化钠还原法

• 步骤: 将还原剂（4.0~5.0当量）加入甲醇溶剂中，冷至0-5℃，分批加入底物放热，HPLC监测反应；反应完成后将反应溶液加入水中，冷却至0-5℃，用稀盐酸调pH至2-3，用乙酸乙酯（5×3）萃取；合并有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂得粗产物，再从乙酸乙酯和烷烃混合溶剂中结晶。
• 条件: 还原剂为四氢硼酸钠，溶剂为甲醇，温度0-5℃，反应后处理用稀盐酸调pH 2-3，乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发，结晶。
• 收率: 99.1%
• 参考文献: [1] Patent: CN106543062, 2017, A; [2] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2006, vol.14, #7, p.2253-2265; [3] Tetrahedron Letters, 1993, vol.34, #46, p.7489-7492; [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2009, vol.17, #1, p.251-259

路线2：Boc酐保护法

• 步骤: 将市售化合物6（525mg，4mmol）溶于水（10mL）和四氢呋喃（5L）中，加入NaOH水溶液使pH为9-10；将Boc酐（959mg，4.4mmol）溶解在四氢呋喃（2mL）中并逐滴加入反应，用NaOH水溶液保持pH 9-10；反应完成后用稀盐酸酸化至pH3，用乙酸乙酯（2×）萃取；有机萃取液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得Boc-保护的脯氨酸（化合物6a），固体用己烷（3×）洗涤并高真空干燥；将中间体溶于无水DMF（5mL）中，加入HOBt（641mg，4.18mmol）和EDAC（874mg，4.56mmol）搅拌15分钟，加入化合物2（1.87g，4.2mmol）和三乙胺（1.1ml，7.6mmol）搅拌4小时；反应物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液（3×）和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机萃取液干燥、减压浓缩，经CombiFlash（0-10%甲醇/二氯甲烷）纯化得产物。
• 条件: 第一步：NaOH水溶液，pH 9-10，四氢呋喃和水混合溶剂；第二步：Boc酐，四氢呋喃，pH 9-10；第三步：稀盐酸酸化至pH3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，己烷洗涤，高真空干燥；第四步：无水DMF，HOBt，EDAC，三乙胺，4小时，乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤，CombiFlash纯化。
• 收率: 95%
• 参考文献: [1] Patent: WO2012/88156, 2012, A1; [2] Patent: EP2419404, 2015, B1; [3] Journal of Medicinal Chemistry, 1994, vol.37, #13, p.2090-2099; [4] Journal of Organic Chemistry, 1996, vol.61, #10, p.3534-3541; [5] Patent: WO2009/91856, 2009, A2; [6] Patent: US2010/267634, 2010, A1; [7] Australian Journal of Chemistry, 2015, vol.68, #9, p.1365-1372; [8] Patent: WO2015/192123, 2015, A1; [9] Patent: CN106349237, 2017, A

路线3：水解法

• 步骤: 将N-Boc-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯（73）（1.3g，5.3mmol）溶于乙醇（20mL），加入2N NaOH水溶液（5.3mL，10.6mmol）反应4小时；反应完成后用10%柠檬酸酸化，蒸发乙醇，通过乙酸乙酯/水萃取回收产物，有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩得N-Boc-顺式-4-羟基脯氨酸（74）。
• 条件: 第一步：NaOH水溶液（2N），乙醇和水混合溶剂，4小时；第二步：柠檬酸（10%）酸化，乙醇和水混合溶剂，蒸发乙醇，乙酸乙酯/水萃取，硫酸钠干燥，浓缩。
• 收率: 78%
• 参考文献: [1] Patent: US2006/199853, 2006, A1; [2] Patent: US2006/223884, 2006, A1; [3] Patent: WO2015/52264, 2015, A1; [4] Patent: US2008/39375, 2008, A1; [5] Patent: WO2008/19266, 2008, A2; [6] Patent: US2008/267917, 2008, A1; [7] Patent: US2008/269228, 2008, A1; [8] Patent: US2009/123425, 2009, A1; [9] Patent: WO2010/33466, 2010, A1; [10] Patent: WO2006/119061, 2006, A2