863127-77-9 达沙替尼一水合物

危险性质：非危险化学品

化学合成；生命科学；医药，适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。

医药

合成路线 1（1. 合成：863127-77-9）

产率：83.2% 合成条件：Stage #1: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In butan-1-ol at 118℃; for 4.50 h; Stage #2: With water In ethanol 实验步骤：向化合物5D（4.00g，10.14mmol）和羟乙基哌嗪（6.60g，50.69mmol）的正丁醇（40mL）混合物中加入DIPEA（3.53mL，20.26mmol）。将浆液在118℃加热4.5小时，然后缓慢冷却至室温。通过真空过滤收集固体，用正丁醇（5mL）洗涤，并干燥。将产物（5.11g）溶解在热的80％EtOH-H 2 O（80mL）中，并通过过滤使溶液澄清。将热溶液用水（15mL）缓慢稀释并缓慢冷却至室温。通过真空过滤收集固体，用50％乙醇 - 水（5mL）洗涤并干燥，得到4.27g（83.2％产率）N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-（6-（4-（）作为一水合物的3-羟乙基）哌嗪-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基氨基）噻唑-5-甲酰胺。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）＃2.23（s，3H），2.40（s，3H），2.42（t，2H，J = 6），2.48（t，4H，J = 6.3），3.50（m） ，4H），3.53（q，2H，J = 6），4.45（t，1H，J = 5.3），6.04（s，1H），7.25（t，1H，J = 7.6），7.27（dd，1H， J = 7.6,1.7），7.40（dd，1H，J = 7.6,1.7），8.21（s，1H），9.87（s，1H），11.47。 参考文献：

• [1] Patent: WO2005/77945, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 52 [2] Patent: US2009/118297, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 32-33

合成路线 2（2. 合成：863127-77-9）

产率：21 g 合成条件：With water In methanolHeating 实验步骤：取25g达沙替尼加入2000ml甲醇中，搅拌加热溶解，趁热过滤，在搅拌下加入500ml水，停止搅拌，自然冷却，缓慢析出细小晶体，室温放置过夜，然后加入 加入1500ml水后，继续结晶10小时。抽滤出沉淀的白色晶体，用少量甲醇洗涤，在60℃下真空干燥，用五氧化二磷干燥得到 21克白色结晶固体。 参考文献：

• [1] Patent: WO2005/77945, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 58-59 [2] Patent: WO2007/35874, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 57-58 [3] Patent: CN103880833, 2018, B. Location in patent: Paragraph 0081-0104

合成路线 3（3. 合成：863127-77-9）

产率：93% 合成条件：With caesium carbonate; potassium iodide In acetonitrile for 6 h; Reflux 实验步骤：将2-溴乙醇（3.9g，0.03），Cs 2 CO 3（10.2g，0.03mol），KI（0.17g，1mmol）加入搅拌着的化合物2（7.0g，0.02mol）的乙腈（105.0mL）悬浮液中。并回流6小时。在75-80℃下缓慢加入水（280.0mL），冷却至25-30℃并搅拌2小时。通过真空过滤收集沉淀的固体，用乙腈（28.0mL），水（35.0mL）洗涤湿滤饼，得到最终化合物，达沙替尼一水合物1（7.4g，93％），为白色固体。 MR：279-280℃（游离碱）; IR（KBr，cm -1）：3421.5（N-H），3250.58（O-H），1618.3（C = O）; UV（甲醇）：最大值，322.16nm; 1H NMR光谱（400MHz，DMSO-d6），δ，ppm（J，Hz）：10.47（bs，1H，噻唑-NH），9.88（s，1H，酰胺-NH），8.22（s，1H，噻唑） -H），7.40（dd，1H，J = 6.1,1.2，Ar-H），7.30-7.23（m，2H，J = 7.3，Ar-H），6.04（s，1H，嘧啶-H），4.46 （t，J = 4.8，-OH），3.54-3.51（m，6H，-CH2CH2OH和哌嗪-CH2），2.48-2.46（m，4H，哌嗪-CH2），2.44-2.42（m，2H，-CH2CH2OH） ），2.40（s，3H，Ar-CH3），2.24（s，3H，嘧啶-CH3）; 13C NMR谱（100MHz，DMSO-d6），δ，ppm：165.2（嘧啶-C），162.6（嘧啶-C），162.4（嘧啶-C），160.0（酰胺-C），156.9（噻唑-C）， 140.9（Ar-C），138.8（噻唑-C），133.5（噻唑-C），132.5（Ar-C），129.0（Ar-C），128.2（Ar-C），127.0（Ar-C），125.7 （嘧啶-C），82.6（嘧啶-C），60.2（哌嗪-2C），58.5（哌嗪-2C），52.7（CH2），43.6（CH2），25.6（Ar-CH3），18.4（嘧啶-CH3） ; MS（ESI）m / z 488.6 [M + H] +;分析。 C22H28ClN7O3S的计算值：C 54.15; H 5.37; N 20.09。实测值：C 54.13; H 5.36; N 20.13; HPLC纯度：99.91％（t R = 27.4分钟）;顶空GC的2-brpmoethanol含量：3 ppm; p-XRD：在18.0,18.4,19.2,19.6,21.2,24.5,25.9处观察到2个值; 28.0; DSC（差示扫描量热法）：在287.23℃（92.05J / g）下获得吸热; TGA（热重分析）：重量（水）损失（百分比）= 3.488 [5,9]。 参考文献：

• [1] Synthetic Communications, 2017, vol. 47, # 17, p. 1610 - 1621