化学合成
化学合成
路线1：以2-（羟基（4-苯氧基苯基）亚甲基）丙二腈为原料
- 步骤：在室温下向搅拌的2-（羟基（4-苯氧基苯基）亚甲基）丙二腈（500g，1.0当量）在2000mL二恶烷溶剂中的溶液中加入NaHCO₃（480g，3.0当量）和硫酸二甲酯（360g，271mL，1.5当量）。加完后，将反应混合物加热至80℃，并在该温度下搅拌3小时。除去有机溶剂，并加入水。将混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用水和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，蒸发有机溶剂，得到粗产物，将其在己烷/EtOAc（1：1）中重结晶，得到纯产物，为灰黄色固体（420g）。
- 条件：With sodium hydrogencarbonate In 1,4-dioxane at 20 - 80℃; for 3 h;
- 产率：88%
- 参考文献：[1] Patent: WO2014/82598, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0379; 0386 [2] Patent: EP3141546, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0130; 0131; 0132 [3] Patent: WO2014/68527, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 74; 75 [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010, vol. 20, # 1, p. 108 - 111 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010, vol. 20, # 1, p. 112 - 116 [6] Patent: WO2016/170545, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 30; 31 [7] Patent: WO2017/137446, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 16; 17 [8] Patent: WO2017/163257, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 16; 17 [9] Patent: CN107652294, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0053-0056; 0094; 0132
路线2：以1,1-二氰基-2-羟基-2-（4-苯氧基苯基）乙烯为原料
- 步骤：将1,1-二氰基-2-羟基-2-（4-苯氧基苯基）乙烯（56.5g）的乙腈（780mL）和甲醇（85mL）溶液在氮气下在0℃搅拌，同时加入二异丙基乙胺（52.5mL），接着通过2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷（150mL）的THF溶液。将反应在20℃下搅拌2天，然后加入2g二氧化硅（用于色谱法）。将棕红色溶液真空蒸发，将残余物溶于EA中，用水和盐水充分洗涤，干燥并蒸发。将残余物用乙醚（3×250mL）萃取，从不溶性油中滗析。蒸发乙醚萃取物，得到22.5g 1,1-二氰基-2-甲氧基-2-（4-苯氧基苯基）乙烯，为浅橙色固体。通过快速色谱法纯化不溶性油状物，得到15.0g红橙色油状物。
- 条件：With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In tetrahydrofuran; methanol; acetonitrile at 0 - 20℃; for 48 h; Inert atmosphere
- 产率：22.5g（浅橙色固体）+15.0g（红橙色油状物）
- 参考文献：[1] Patent: US2008/214501, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 11 [2] Patent: WO2013/10136, 2013, A2. Location in patent: Paragraph 00364 [3] Patent: US2013/178483, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0550 [4] Patent: US9107924, 2015, B2. Location in patent: Page/Page column 112
路线3：以丙二腈、4-苯氧基苯甲酰氯为原料
- 步骤：将6.6g丙二腈（0.1mol）、4.8g氢化钠（0.2mol，80％分散在石蜡中）和100mL新鲜处理的无水四氢呋喃加入到三颈烧瓶中。在搅拌下，向反应体系中缓慢滴加50mL含有4-苯氧基苯甲酰氯（23.2g，0.1mol）的四氢呋喃溶液。室温反应2小时后，加入250mL 1M稀盐酸，继续搅拌30分钟，随后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩得到固体。将该固体溶解于150mL二恶烷和50mL饱和碳酸氢钠溶液的混合液中，随后加入硫酸二甲酯（37.8g，0.3mol），并将反应混合物加热至80℃。在90℃下搅拌反应3小时，通过TLC监测反应完成。反应结束后，加入400mL去离子水，用甲基叔丁基醚萃取三次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩除去溶剂，所得粗产物用甲醇重结晶，得到17.6g白色固体2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)亚甲基)丙二腈。
- 条件：Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran; paraffin oil at 20℃; for 2 h; Stage #2: With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; water; paraffin oil for 0.50 h; Stage #3: With sodium hydrogencarbonate In 1,4-dioxane at 80 - 90℃; for 3 h;
- 产率：63.8%
- 参考文献：[1] Patent: US2016/264584, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0019
