16519-02-1 2-氟-2-甲基丙二酸二乙酯

危险品运输编号:1760

主要用于有机合成反应中的氟代修饰，作为含氟化合物的重要中间体，在医药研发等领域具有潜在应用价值。

医药中间体; 有机合成砌块

合成路线 1（1. 合成：16519-02-1）

产率：97% 合成条件：With titanium(IV) isopropylate; N-fluorobis(methanesulfonyl)imide In 1,2-dichloro-ethane at 20℃; for 12 h; 实验步骤：试管装有搅拌棒N-氟双（甲磺酰基）酰亚胺（38.2mg，0.2mmol）和1,2g二氯乙烷（1.0mL），室温下溶解。然后，同样的2-甲基丙二酸溶液加入酸二乙酯（17.4mg，0.1mmol）和四异丙氧基原钛酸酯（0.016mL，0.05mmol）并在室温下进行12小时。反应完成后，加入水，二氯甲烷萃取（3次）合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。所得粗产物在19F-NMR测量中使用六氟苯作为内标，定量地制备所需产物2-氟-2-甲基 - 二乙基丙二酸酯。然后通过硅胶柱色谱法纯化（乙酸乙酯/己烷= 10/90体积） / vol），得到纯化的2-氟-2-甲基 - 丙二酸二乙酯（7），为无色透明液体（18.7mg，0.097mmol，收率97％）。 参考文献：

• [1] Patent: JP2016/23178, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0031-0033 [2] Green Chemistry, 2016, vol. 18, # 7, p. 1864 - 1868 [3] Patent: WO2017/49069, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 00160 [4] Journal of the American Chemical Society, 1984, vol. 106, # 2, p. 452 - 454 [5] Canadian Journal of Chemistry, 1965, vol. 43, p. 1700 - 1713 [6] Journal of medicinal chemistry, 1967, vol. 10, # 2, p. 186 - 188 [7] Journal of Organic Chemistry, 1993, vol. 58, # 10, p. 2791 - 2796 [8] Journal of Fluorine Chemistry, 1996, vol. 78, # 2, p. 165 - 166 [9] Synthesis (Germany), 2015, vol. 47, # 20, p. 3241 - 3245

合成路线 2（3. 合成：16519-02-1）

产率：82% 合成条件：Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran; paraffin oil at 0 - 20℃; for 0.75 h; Stage #2: at 0 - 20℃; for 4.50 h; 实验步骤：向THF（0.5M）的甲基丙二酸二乙酯（1eq。）溶液中分四等份加入氢化钠（1.4当量，60％（w / w）在石蜡油中的分散体），间隔3至5分钟。将反应在0℃保持15mm，然后将其温热至室温超过30mm。在室温下再搅拌30分钟后，将混合物再次冷却至0℃，然后分四等份加入N-氟苯磺酰胺（1.1当量）。在0℃下继续搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4小时，此时通过1 H NMR确定> 95％完成。然后将反应用己烷稀释并真空过滤。将滤饼用己烷进一步洗涤，浓缩含有产物的滤液。加入更多的己烷以诱导不需要的副产物的进一步沉淀，并再次过滤悬浮液。然后将由此获得的滤液真空浓缩，得到双相油。确定上层是石蜡油并丢弃。下层是所需产物（产率82％）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2017/49068, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 00180