化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：788136-89-0）
产率：93.4%
合成条件：With gold(I) chloride In methanol at 65℃;
实验步骤：在65°下，AuCl（4.2g，18mmol），6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基 - 喹唑啉（12.6g，50mmol），氯-4-氟苯胺（12.3g，85mmol）在50ml甲醇中的取代反应 C。 反应完成后将其过滤。 浓缩滤液，用石油醚洗涤，得到16.9g中间体吉非替尼，产率93.4％，纯度99.91％。
参考文献：
- [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2010, vol. 18, # 2, p. 870 - 879 [2] Patent: CN105693630, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0033 [3] Patent: CN106045980, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0024; 0025; 0026 [4] Patent: CN108047209, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0041; 0047; 0048 [5] Patent: WO2013/71697, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00195 [6] Dalton Transactions, 2015, vol. 44, # 29, p. 13100 - 13111 [7] Patent: WO2018/119441, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00566; 00567 [8] Patent: US2010/143295, 2010, A1 [9] Angewandte Chemie - International Edition, 2013, vol. 52, # 33, p. 8551 - 8556 [10] Angew. Chem., 2013, vol. 125, # 33, p. 8713 - 8718,6 [11] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2001, vol. 11, # 14, p. 1911 - 1914 [12] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006, vol. 16, # 18, p. 4908 - 4912 [13] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 14, p. 4745 - 4749 [14] Patent: US2014/206664, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0225 [15] Patent: US2014/228361, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0273-0274 [16] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 89, p. 826 - 834 [17] Patent: EP2796451, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0079 [18] Patent: CN103570738, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0319; 0320; 0325 [19] Chinese Journal of Chemistry, 2017, vol. 35, # 11, p. 1693 - 1700 [20] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 24, p. 11372 - 11383
合成路线 2（2. 合成：788136-89-0）
产率：78%
合成条件：Stage #1: With thionyl chloride In N,N-dimethyl-formamide for 6 h; Reflux Stage #2: With triethylamine In N,N-dimethyl-formamide; isopropyl alcohol at 20℃; for 9 h; Reflux
实验步骤：通用方法：将4-羟基喹唑啉-6-基乙酸酯（0.62g，3mmol）和DMF（0.1mL）在亚硫酰氯（10mL）中的混合物在回流下搅拌6小时，然后在减压下除去亚硫酰氯。 向残余物中加入异丙醇（20mL），3-溴苯胺（0.62g，3.6mmol）和三乙胺（0.36g，3.6mmol）。 将得到的反应混合物在室温下搅拌6小时，然后再回流3小时。 冷却至室温后，通过吸滤收集黄色固体，依次用异丙醇，水和乙醚洗涤，并在50℃下干燥，得到化合物12a，为黄色固体（0.74g，69％）。
参考文献：
- [1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 127, p. 442 - 458
合成路线 3（3. 合成：788136-89-0）
产率：100%
合成条件：at 110℃; for 3 h;
实验步骤：向6mL乙酰氧基-7-甲氧基 - 喹唑啉-4-酮（RO0505111-000）（1.0g，4.26mmol）（来自实施例15，步骤A，同上）的SOCl 2（12.5mL）（Aldrich）溶液中加入少量溶液。 滴加DMF（0.1mL）。 然后将反应混合物在搅拌下在100℃下加热3小时。 蒸发溶剂并将残余物真空干燥。 将残余物溶于2-丙醇（20mL）中，然后加入4-氯-3-氟苯胺（0.682g，4.69mmol）（Aldrich）。 将反应混合物在110℃下加热3小时。 将反应混合物冷却至室温并过滤。 收集沉淀物并真空干燥，得到6-乙酰氧基-4-（3-氯-4-氟 - 苯基氨基）-7-甲氧基 - 喹唑啉，为灰色固体。 （收率1.54g，100％）。
参考文献：
- [1] Patent: US2004/254205, 2004, A1. Location in patent: Page 18-19
