化学合成，医药达比加群中间体。
医药
合成路线 1（1. 合成：212322-56-0）
产率：96%
合成条件：With Raney nickel In tetrahydrofuran at 60℃; Inert atmosphere
实验步骤：（D）中间体VI的制备：在氢化反应烧瓶中，加入43g 3-（4-（甲基氨基）-3-硝基-N-（吡啶-2-基）苯甲酰氨基）丙酸乙酯和4.7g阮内镍500 取4 mL四氢呋喃，氮气置换3次，然后放入氢气中搅拌，加热至60°C反应，进行TLC监测反应; 反应完成，抽滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼; 将滤饼回收并涂抹; 滤液用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得到38.3g中间体VI（6），收率96％
参考文献：
- [1] Patent: CN104031031, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0028; 0033; 0035; 0040; 0042; 0047 [2] Patent: WO2007/71742, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 22-23 [3] Patent: WO2007/71743, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 18 [4] Patent: CN105461688, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0043; 0044 [5] Patent: WO2007/71742, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 22 [6] Patent: WO2007/71743, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 17-18 [7] Patent: US2015/11589, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0119-0120 [8] Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol. 45, # 9, p. 1757 - 1766 [9] Patent: WO2009/153214, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 3 [10] Patent: WO2013/111163, 2013, A2. Location in patent: Page/Page column 18 [11] Organic Preparations and Procedures International, 2014, vol. 46, # 4, p. 376 - 380 [12] Patent: US2015/87842, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0226 [13] Patent: WO2015/128875, 2015, A2. Location in patent: Page/Page column 43; 44 [14] Patent: CN103524559, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0096; 0114-0116
合成路线 2（2. 合成：212322-56-0）
产率：81.6%
合成条件：With 5%-palladium/activated carbon; hydrogen In ethyl acetate at 10 - 30℃; for 8 h; Large scale
实验步骤：将步骤b）中获得的化合物（IV）与96kg乙酸乙酯，8.0g乙醇和0.6kg Pd / C催化剂一起装入反应器中，5％。 在2巴的压力下将气态氢加入反应器中，并将混合物在10-30℃下保持8小时。 最后，过滤溶液以除去催化剂，并通过蒸发浓缩溶液以将体积减小至起始体积的约一半。 将所得溶液冷却至10-25℃，然后离心，得到的固体用8.0kg乙酸乙酯洗涤。得到12.05kg，3 - [（3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基） - 吡啶，相当于35.05摩尔。 2-羟基] - 丙酸乙酯，化合物（V），在该步骤中的产率等于81.6％。
参考文献：
- [1] Patent: WO2015/124764, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 13
合成路线 3（3. 合成：212322-56-0）
产率：95.7%
合成条件：With ammonium chloride In water at 80 - 90℃;
实验步骤：将氯化铵38.5g（0.72mol）溶于250mL水中，加入74.4g实施例1-3中制备的纯化合物（HPLC纯度98.9％，0.18mol），80〜90搅拌，缓慢分批加入Ni-Al合金 （36g，0.36mol，48-50％Nibasis，50μm，Aladdin试剂）。 加上完整的绝缘响应，完成反应后进行薄层色谱。 将反应混合物在趁热下抽滤，用少量热水洗涤残余物，冷却滤液，用二氯甲烷萃取，合并有机层，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥， 过滤，旋转蒸发，得到化合物59.4g，HPLC纯度为99.2％，产率为95.7％。
参考文献：
- [1] Patent: CN105669651, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0053; 0054 [2] Patent: WO2009/111997, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 10-11
