872728-81-9 甲磺酸达比加群酯

危险性质：非危险化学品

生命科学，是具有口服活性的达比加群(一种凝血酶抑制剂)的前体；医药，口服抗凝药，属非肽类的凝血酶抑制剂，可以预防心房颤动引起的静脉血栓栓塞和中风。

医药; 生命科学

合成路线 1（1. 合成：872728-81-9）

产率：98% 合成条件：at 26 - 36℃; Industry scale 实验步骤：3 - [（2- {[4-（己氧基羰基氨基亚氨基甲基）苯基]甲基} -1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯（52.6kg）（优选预先纯化）将其从乙酸乙酯中重结晶）置于搅拌器装置中，该装置已经变成惰性，然后加入293kg丙酮。在搅拌下将装置的内容物加热至40℃至46℃。在形成澄清溶液后，通过透镜过滤器将装置的内容物过滤到第二搅拌装置中，然后冷却至30℃至36℃。将33kg丙酮预冷至0℃至5℃，7.9将99.5％甲磺酸和另外9千克丙酮冲洗，放入第二装置的悬浮容器中。将悬浮容器的内容物以计量加入到3 - [（2 - {[4-（己氧基羰基氨基 - 亚氨基甲基）苯基氨基]甲基} -1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）吡啶乙酯的溶液中。 2-氨基]丙酸酯在26℃至36℃下在15至40分钟内碱化。然后将混合物在26℃至33℃下搅拌40至60分钟。然后将其冷却至17℃至23℃并再搅拌40至80分钟。将晶体悬浮液通过过滤干燥器过滤，并用总共270L丙酮洗涤。将产物在最高50℃下真空干燥至少4小时。产率：54.5-59.4千克;基于3 - [（2 - {[4-（己氧基羰基 - 氨基亚氨基甲基）苯基氨基]甲基} -1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基） - 吡啶乙基的理论值的90％-98％ -2-氨基]丙酸酯基。 参考文献：

• [1] Patent: WO2012/44595, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 15 [2] Patent: WO2014/192030, 2014, A2. Location in patent: Page/Page column 26

合成路线 2（3. 合成：872728-81-9）

产率：35.1 g 合成条件：Stage #1: With potassium carbonate In water; acetone at 5℃; for 1 h; Stage #2: at 0 - 20℃; for 1 h; 实验步骤：通过实施例2-4制备的目标产物为40g，在瓶中加入3000ml玻璃反应，依次加入碳酸钾33.0g，水220ml，丙酮350ml，搅拌温度至5℃，继续搅拌10分钟，缓慢滴加氯甲酸自身酯16.0g，精加工后滴加至5℃搅拌1小时，向反应液中加入二氯甲烷1600ml，最高28℃萃取有机层，饱和盐水1600℃洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩溶剂，得到淡黄色液体。二氯甲烷用于80毫升溶解浓缩残留液，在反应瓶中加入1000毫升，将温度降至0℃，在0℃缓慢滴加使用丙酮640毫升溶解甲磺酸7.7克混合溶液，完成后将温度降至室温搅拌1小时，过滤，二氯甲烷320ml洗涤，在40°C真空干燥5小时，得到35.1g白色化合物A，HPLC分析为99.789％ 参考文献：

• [1] Patent: CN106397403, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0063; 0064; 0065; 0066; 0067