化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：16292-95-8）
产率：95%
合成条件：Stage #1: With water; sodium hydroxide In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 20 h; Stage #2: With hydrogenchloride In water; dimethyl sulfoxide at 20℃;
实验步骤：向4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯（Combi-嵌段，3.4g，19.9mmol）的DMSO（40mL）溶液中加入NaOH水溶液（1N）（40mL，40mmol）。 将反应混合物在80℃加热20小时。将混合物冷却至室温，用HCl水溶液将溶液的“pH”调节至5。用乙酸乙酯萃取混合物三次。 将合并的有机萃取液用水，盐水洗涤，用MgSO 4干燥并浓缩，得到3-甲氧基-4-硝基苯酚，为浅黄色固体（3.2g，95％）。
参考文献：
- [1] Patent: US2011/130398, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 60 [2] Patent: US2011/269809, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 12 [3] Patent: US2012/46306, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 36 [4] Patent: US2012/71499, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 10 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2014, vol. 22, # 15, p. 4001 - 4009 [6] Patent: CN105884695, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0266; 0267; 0268 [7] Organic Letters, 2008, vol. 10, # 5, p. 997 - 1000 [8] Patent: US2017/112833, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0914-0915 [9] Journal of Heterocyclic Chemistry, 1989, vol. 26, p. 1547 - 1554 [10] European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 68, p. 233 - 243 [11] Patent: WO2007/4749, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 130 [12] Patent: US6344570, 2002, B1. Location in patent: Example 67 [13] Patent: WO2006/44823, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 166-167 [14] Patent: WO2018/45104, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00125
合成路线 2（2. 合成：16292-95-8）
产率：75%
合成条件：With copper(II) nitrate trihydrate In tetrahydrofuran at 50℃; for 1 h;
实验步骤：通用方法：将2-甲基苯酚（18.5mmol，1.0当量）和Cu（NO 3）2·3H 2 O（27.7mmol，1.5当量）在THF中的悬浮液在60℃下磁力搅拌或回流数小时。 然后在真空下除去溶剂后，将混合物用EtOAc（3×30mL）萃取。 将合并的有机层用盐水（5mL）洗涤，经无水MgSO 4干燥并在真空下浓缩。 通过柱色谱法纯化粗残余物，得到产物（67-90％）。
参考文献：
- [1] Arkivoc, 2014, vol. 2014, # 5, p. 64 - 71 [2] Patent: EP3293177, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0211; 0212 [3] Bulletin de la Societe Chimique de France, 1972, p. 4061 - 4067 [4] Synthetic Communications, 2007, vol. 37, # 16, p. 2771 - 2776
合成路线 3（3. 合成：16292-95-8）
产率：100%
合成条件：Stage #1: at 50℃; Stage #2: With hydrogenchloride In methanol; water
实验步骤：将3-氟-4-硝基苯酚（0.5g，3.2mmol）在0.5M甲醇钠的甲醇溶液（7mL，3.5mmol）中的溶液在50℃下搅拌12小时。 加入另外的0.5M甲醇钠的甲醇溶液（7mL，3.5mmol），将反应混合物在50℃搅拌直至反应完成。 将反应混合物用水（50mL）稀释，用2M盐酸中和，并用乙酸乙酯（3×50mL）萃取。 将合并的有机层用盐水（50mL）洗涤，干燥（MgSO 4）并浓缩，得到J-甲氧基-4-硝基苯酚，为黄色固体（0.5g，100％）。 1H NMR（d6-DMSO）δ10.92（br s，1H），7.88（d，1H），6.60（d，1H），6.46（dd，1H），3.86（s，3H）; LCMS方法A，（ES +）170，RT = 1.87min。
参考文献：
- [1] Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, # 13, p. 3881 - 3891 [2] Patent: WO2010/142766, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 43-44
