4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷是合成盐酸伊伐布雷定的关键中间体，盐酸伊伐布雷定是法国施维雅公司研发的第一个选择性和特异性的心脏起搏电流抑制剂。
医药
路线1：
- 步骤：在氩气氛下，于250ml烧瓶中加入50ml无水四氢呋喃，冷却至-10℃并逐滴加入33ml 2.5M丁基锂己烷溶液，保持温度-10℃以下，搅拌10分钟；加入13.0ml二异丙胺（或10.0ml二乙胺），保持-10℃搅拌10分钟；在-10℃下，将10.0g 3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈溶于30ml无水四氢呋喃中，滴加至反应液中，维持-10℃搅拌；反应完成后升温至0℃，滴加100ml 1M盐酸，控制温度<20℃，搅拌5分钟后分液，水相用50ml甲苯萃取两次，合并有机相，依次用50ml 1M盐酸和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩至20g，加入20ml乙醇后再次浓缩至20g，重复一次后加入30ml乙醇浓缩至20g，冰水浴搅拌促使结晶，0-5℃搅拌30分钟，过滤，乙醇洗涤，40℃真空干燥得产物。
- 条件：n-丁基锂、二异丙胺（或二乙胺），四氢呋喃、己烷，-10℃，惰性气氛。
- 收率：80%。
- 参考文献：[1] Patent: WO2011/138625, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 31-32；[2] Journal of Chemical Research, 2009, #7, p.420-422；[3] Patent: US2014/107334, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0048-0051；[4] Patent: US2014/128598, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0040-0043；[5] Patent: US2014/163220, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0034-0037。
路线2：
- 步骤：在氮气下，将5.4ml（0.0382mol）重蒸二异丙胺和60ml THF混合，冷却至-50℃，滴加15.3ml（0.0382mol）2.5N丁基锂的己烷溶液，升温至-5℃搅拌10分钟，冷却至-60℃，滴加3g 2-(2-氰基乙基)-4,5-二甲氧基苯基二甲基氨基磺酸酯溶于35ml THF的溶液，缓慢升温至-24℃，HPLC监测反应，加入水和冰的混合物，乙酸乙酯萃取，有机相依次用1N氢氧化钠溶液、1N HCl水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，快速色谱法（洗脱液=二氯甲烷）纯化得产物。
- 条件：n-丁基锂、二异丙胺，四氢呋喃、己烷，-60--5℃，惰性气氛；后处理加水。
- 收率：50%。
- 参考文献：[1] Patent: US2010/160628, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 4。
路线3：
- 步骤：将TosMIC（0.98g，4.98mmol，2.3当量）溶于THF（3mL），在氮气下0℃搅拌加入叔丁醇钾（1.22g，10.9mmol，5当量）的THF（7.5mL）溶液，加入200μL甲醇，0℃搅拌30分钟；将3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮（0.39g，2.17mmol，1当量）、溴化锂（0.19g，2.17mmol，1当量）和THF（2.5mL）转移至另一烧瓶，0℃冷却后，将上述溶液转移至反应液，升温至40℃搅拌16小时；加入11N HCl（0.7mL，7.73mmol）的水（2mL）溶液水解，减压蒸发THF，二氯甲烷萃取，有机相用2×5mL水洗涤，硅胶柱色谱（洗脱液=二甲基环己烷/乙酸乙酯75/25）纯化得产物。
- 条件：甲醇、叔丁醇钾，四氢呋喃，0℃，惰性气氛；后处理加溴化锂，升温至40℃。
- 收率：54%。
- 参考文献：[1] Patent: US8859763, 2014, B1. Location in patent: Page/Page column 6; 7
