383432-38-0 (E)-2-甲氧基-N-(3-(4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)烯丙基)乙酰胺

危险性质：非危险化学品

化学合成。

医药

合成路线 1（1. 合成：383432-38-0）

产率：59% 合成条件：Stage #1: With borane-THF; 2-methyl-but-2-ene In tetrahydrofuran at 0 - 5℃; for 1.50 h; Nitrogen atmosphere Stage #2: at 20 - 35℃; for 1.58 h; 实验步骤：2-METHYL-2-BUTENE（0.59 ML，5.60 MMOL，2.8 EQUIV。）在1小时内添加到BH3 * THF复合物的冷（0-5°C）溶液中（1.0 M SOL，3.0 ML，3.0 MMOL， 1.5 EQUIV。）NEP下的KEPT。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟，然后在15分钟内加入溶于干燥THF（1ML）中的2-甲氧基 - 乙酸丙酰胺（255MG，2MMOL，1.0Equiv。）。移去冰浴，将反应混合物在20分钟内温热至室温。然后将反应混合物在35℃下加热1小时。将K 2 CO 3（0.55 G，4 MMOL，2.0 EQUIV。）溶解在脱气的H 2 O（1.2ML）中，在反应混合物中加入超过30分钟。在添加前半部分期间，观察到在进一步添加期间俘获的气体。 6-碘 - [3-甲基-4-（6-甲基 - 吡啶-3-基氧基） - 苯基氨基] - 喹唑啉（1.41G，3MMOL，1.5当量）在三个部分加入黄色悬浮液。分别加入PPH 3（21mg，0.08mmol，4mol％）和Pd（OAc）2（4.5mg，0.02MMOL，1mol％），并将反应混合物加热至回流（65-68℃）。约30分钟后，得到黄色溶液，通过HPLC分析监测反应。 18小时后，将反应混合物冷却至室温，然后加入半饱和的NACI溶液（10ml）和EtOAc（10ML）。分离有机相，用H 2 O（5ML）洗涤，并在50℃和小于200毫巴的压力下浓缩。通过塞过滤，SiO 2，EtOAc / MeOH = 9/1纯化。得到标题化合物，为浅黄色晶体（0.55g，59％）。 Rf = 0.16（EtOAc / MeOH = 9/1）。 H-NMR（CDCl 3,250MHz）：8 = 8.71（s，1H，H-2），8.25（d，J = 1.7Hz，1H，H-8），7.90（s，1H，H-） 7），7.82（s，1H，NH），7.79（s，1H，H-5），7.66（d，J = 2.5Hz，1H，H-4“），7.54（dd，JE = 8.7Hz， J2 = 2.6Hz，1H，H-5“），7.15-7。 07（m，2H，H-5APOS;，H-6APOS;），6.91（d，J = 8.7Hz，1 H，H-2APOS;），6.83（bt，1H，NH），6.65（d，J = 15.9Hz，1H，H-9），6.34和6.29（dt，JE = 15.9Hz，J2 = 6. 1HZ，1H，H-10），4.14（dt，J = 6.1Hz，2H，CHzOMe）， 3.97（s，2H，CH2NH），3.45（s，3H，OCH3），2.53（s，3H，CH3），2.29（s，3H，CH3）。 APOS; 3C-NMR（CDCl 3,75MHz）：8 = 169.76（C = O），157.90,154.93,152.367,152.23,150.90,149.74,139.34,134.73,134.63,131.16,130.77,130.36,128.85,129.98,125.47 ，124.66,123.65,121.32,119.51,119.13,115.39,71.96,59.26,40.84,23.57,16.41。使用反相高效液相色谱，在下表所示的条件下，标题化合物的tR（min）为6.02。 Symmetry Shield 75 x 4.6 mm RP18流量1. 0 mL / min波长205/210/220/245 nm温度。 25°C注射量10 LL约0.5％ACN / H2O溶液9/1洗脱液B ACN洗脱液C 0.01mmol NH40Ac在H2O中pH = 6.0梯度0分钟B = 30％，C = 70％梯度20分钟B = 85％，C = 15％ 参考文献：

• [1] Patent: WO2004/56802, 2004, A1. Location in patent: Page 15-16 [2] Patent: US2005/192298, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 7

合成路线 2（2. 合成：383432-38-0）

产率：90% 合成条件：With sodium hydroxide In 2-methyltetrahydrofuran; water for 1 h; 实验步骤：向[6-（3-氨基 - 丙烯基） - 喹唑啉-4-基] - [3-甲基-4-（6-甲基 - 吡啶-3-基氧基） - 苯基] - 胺双盐酸盐的搅拌溶液（1.0） g，2.12MMOL）在10.0ml的2-METHYLTETRAHYDROFURAN中加入10.0ml的1N氢氧化钠溶液。 然后加入甲氧基乙酰氯（0.254g，2.34MMOL）。 1小时后，通过HPLC确认反应完成。 用工艺水洗涤反应。 用乙酸乙酯取代2-METHYLTETRAHYDROFURAN。 滤出灰白色固体，得到90-94％的收率。 1H NMR（300MHZ，D2O）：No.4.46（s，1H），8.34（s，1H），8.11（s，1H），7.97（d，J = 7.2Hz，1H），7.70（d，J = 9.2 Hz，1 H），7.68（s，1H），7.60（d，J = 6.4 Hz，1 H），7.27（dd，2H），6.98（d，J = 8.0 Hz，1H），6.73（d ，J = 16Hz，1H），6.49（dt，J = 16Hz，1H），4.09（d，J = 4.8Hz，2H），3.95（s，2H），3.45（s，3H），2.49（ s，3H），2.25（s，3H）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2004/89934, 2004, A1. Location in patent: Page 28