405-05-0 3-氟-4-羟基苯甲醛

危险性质：非危险化学品

• 3-氟-4-羟基苯甲醛可用于合成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，这是制备罗氟司特的杂质和中间体。
• 制备 将3-氟-4-甲氧基苯甲醛14(5.00g，32.5mmol)与48％HBr(30mL)混合，加热至140℃并在氩气氛下搅拌3小时。将混合物用水(150mL)稀释并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到作为棕色固体的化合物3-氟-4-羟基苯甲醛(4.36g，30.2mmol，产率97％)。

3-氟-4-羟基苯甲醛可用于制备罗氟司特关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。罗氟司特(Roflumilast)由瑞士Nycomed公司和美国Forest公司研制，是第一个、也是目前唯一一个可口服治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂。 2010年5月，欧洲药品管理局(EMEA)批准其用于严重的慢性阻塞性肺病和慢性支气管炎；2011年2月，美国食品和药品监督管理局(FDA)批准其用于严重的COPD治疗。该药作用机制新颖、疗效确切、适用人群广，市场前景十分广阔。

合成路线 1（1. 合成：405-05-0）

产率：91% 合成条件：With boron tribromide In dichloromethane for 24 h; Cooling with ice 实验步骤：将3-氟-4-甲氧基苯甲醛（1g，6.5mmol）和三溴化硼（1M的CH 2 Cl 2溶液，19.5mmol）在CH 2 Cl 2中的混合物在冰浴上搅拌24小时。 然后，加入过量的无水甲醇，减压蒸发溶液，除去溶剂和硼酸三甲酯。 将残余物溶解在甲醇中，再次在减压下蒸发溶液以除去痕量的硼酸三甲酯。 将固体残余物溶于乙酸乙酯中，溶液用H 2 O（3×100ml）洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥。 减压除去溶剂，粗残余物在硅胶柱上色谱分离（洗脱剂石油醚：乙醚= 8：2），得到纯的3-氟-4-羟基苯甲醛。 收率91％; 熔点120-123℃; 1H NMR（CDCl3）：δ6.04（s，可与D2O，1H，OH交换）; 7.16（m，1H，arom）; 7.62-7.67（m，2H，arom）; 9.86（s，1H，CHO）。。 （C 7 H 5 FO 2）计算值：C 60.01，H 3.60; 实测值：C 59.93，H 3.77。 参考文献：

• [1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 71, p. 112 - 127 [2] Patent: WO2012/11125, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 88-89 [3] Journal of Medicinal Chemistry, 2000, vol. 43, # 4, p. 690 - 705 [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2010, vol. 18, # 14, p. 5032 - 5038

合成路线 2（2. 合成：405-05-0）

产率：50% 合成条件：at 100℃; for 12 h; 实验步骤：向充分搅拌的2-氟苯酚（1.0mmol）的CF 3 COOH（1.5ml）溶液中加入六亚甲基四胺（1.1mmol），使得到的混合物在100℃下反应12小时。 然后将溶液倒入冰水（100ml）中，用5％NaHCO 3（水溶液）中和，并用Et 2 O（2×10ml）萃取。 将合并的有机相用Na 2 SO 4干燥并蒸发至干。 从H 2 O中结晶后得到所需产物。 收益率= 50％。 分析数据与已报道的相同化合物的数据相同。 C7H5FO2的计算值：C，60.01; H，3.60; O，22.84。 实测值：C，59.95; H，3.62，O，22.82。 参考文献：

• [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 2, p. 769 - 772