224452-66-8 瑞他莫林

WGK Germany:WGK 3 存储类别:11 - 可燃固体

• 简介 瑞他莫林是一种半合成截短侧耳素，由甲苯磺酸截短侧耳素与托品-3-硫醇反应，得到具有叔胺的疏水性更强的类似物，这使得能够配制为稳定的盐酸盐。瑞他莫林是一种广谱抗生素，与现有抗生素类别没有交叉耐药性，并且是第一个批准用于人类使用的截短侧耳素。与所有截短侧耳素一样，瑞他莫林通过与 23S rRNA 的结构域 V 结合来抑制蛋白质合成。
• 瑞他莫林是一种针对革兰氏阳性菌的有效抗菌剂，特别是针对金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌 。
• 生物活性 Retapamulin (SB-275833) 是一种局部抗生素,可以结合大肠杆菌和金黄色葡萄球菌核糖体，效果类似，Kd值为3 nM.
• 靶点 Target Value ribosome ribosome 3 nM(Kd)
• 体外研究 Retapamulin是一种蛋白质合成的有效抑制剂，对红霉素敏感的大肠杆菌细胞制备的裂解物，IC50为0.33 μM。家兔网织红细胞的细胞内成分对哺乳动物的蛋白质合成是必要的，用其裂解物体系进行测试，Retapamulin (100 μM)对抑制真核细胞的翻译过程无效。Retapamulin与Erys核糖体结合，并完全取代标记的配体基，IC50为26.1 nM。Retapamulin部分抑制带电的，N-阻断的tRNA与大肠杆菌核糖体P位点的结合能力，IC50为17.4 nM (最大抑制为80%)。Retapamulin抑制金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌，MIC90分别为0.12 微克/毫升和≤0.03 微克/毫升。Retapamulin抑制金黄色葡萄球菌亚群，MIC50/90值为0.06/0.12 微克/毫升。Retapamulin对这些菌株显示出良好的抑制活性，所需的MIC为0.06 微克/毫升。 Retapamulin能够有效抗化脓性链球菌株，测试的MIC90为0.016 微克/毫升，基于MIC90s，它比莫匹罗星与夫西地酸分别有效32倍和>1,024-倍。Retapamulin以其新颖的作用方式与细菌核糖体的特定位点结合。 Retapamulin (<2 毫克/升)抑制37/52 (71%) 脆弱类杆菌菌株和85/87 (98%)其它革兰氏阴杆菌。Retapamulin对痤疮丙酸杆菌和厌氧革兰氏阳性球菌的作用比克林霉素，甲硝唑和头孢曲松更有效。 Retapamulin抑制总的活细胞(TVC)，蛋白质合成和50S亚基合成，在野生型(wt)金黄色葡萄球菌菌株RN1786中，IC50 分别为12 纳克/毫升，5纳克/毫升和27纳克/毫升。

医药

848130-83-6 60924-38-1 224452-66-8 实施例17 Retapamulin的制备：向100 mL三颈烧瓶中加入(3-exo)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-硫醇（5-10 mmol）、溶剂（5体积）和碱（2.5当量）。溶剂和碱的具体选择见表1。随后，将(3AS,4S,5S,7R,8R,9S,9aR,12R)-8-羟基-4,7,9,12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4,9a-环丙脒[8]-5-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙酸乙酯（11 mmol）分批加入烧瓶中。将反应混合物在室温至40℃下搅拌2-24小时，直至反应完全转化为Retapamulin。实施例18 Retapamulin的制备：在500 mL圆底烧瓶中加入(3-exo)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-硫醇（15 g）、甲基异丁基酮（8体积）和三乙胺（2.4当量）。将混合物在40℃下搅拌15分钟。随后加入(3AS,4S,5S,7R,8R,9S,9aR,12R)-8-羟基-4,7,9,12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4,9a-环丙脒[8]-5-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙酸乙酯（1当量）。将混合物在40℃下搅拌12小时，形成浆液。加入水（7体积），用4N HCl调节pH至8.5，分离各相。向有机相中加入水（7体积），调节pH至8.2，再次分离各相。用水（7体积）萃取有机相，调节pH至1.5，分离后，用4N NaOH将水相的pH调节至12.5。将混合物在室温下搅拌20小时。产物通过真空过滤收集，用水洗涤。收集的晶体在55℃真空烘箱中干燥，得到Retapamulin，收率80%，HPLC测定纯度为99.8%。 参考文献： [1] Patent: US2009/149655, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 3; 5; 6 [3] Patent: US2009/149655, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 3; 5; 6 [4] Patent: US2009/149655, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 3; 5; 6 [5] Patent: US2009/149655, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 3; 5; 6