化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：849217-60-3）
- 步骤: 向4-氨基苯酚（2.93g，26.9mmol）和1-（4-氟-苯基甲酰胺）-环丙烷甲酸（5.00g，22.4mmol）的DMA（30mL）溶液中加入EDCI（5.15g，26.9mmol），室温搅拌3小时至反应完成。反应液倒入饱和NaHCO₃水溶液（200mL），搅拌1小时后过滤，固体用水（50mL）和氯仿（50mL）洗涤，真空干燥得产物6.22g（收率88%）。
- 条件: With 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In ISOPROPYLAMIDE at 20℃; for 3 h;
- 产率: 88%
- 参考文献: [1] Patent: WO2005/30140, 2005, A2. Page/Page column 205 [2] Patent: CN106632028, 2017, A. Paragraph 0079; 0084; 0085 [3] Patent: WO2005/30140, 2005, A2. Page/Page column 205 [4] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 140, p. 212 - 228
合成路线 2（2. 合成：849217-60-3）
- 步骤: 向环丙烷-1,1-二羧基苯甲酸（4-苄氧基-苯基）-酰胺（4-氟-苯基）-酰胺（46g，113mmol）和10%Pd/C（2g）的EtOH（回流）混合物中滴加1,4-环己二烯（62.7mL，678mmol），搅拌2-5小时至反应完成。冷却后硅藻土过滤，EtOH洗涤，减压浓缩，CHCl₃搅拌15分钟后过滤干燥得产物34.4g（收率95%）。
- 条件: With cyclohexa-1,4-diene In ethanol for 2 - 5 h; Heating / reflux
- 产率: 95%
- 参考文献: [1] Patent: WO2005/30140, 2005, A2. Page/Page column 205 [2] Patent: WO2005/30140, 2005, A2. Page/Page column 205
合成路线 3（3. 合成：849217-60-3）
- 步骤: 将4-氨基苯酚（15,0.59g，5.38mmol）和中间体3（1g，4.48mmol）溶于15mL DMF中，加入EDC·HCl（1.03g，5.38mmol），0℃搅拌至反应完成。反应液加水沉淀，1N HCl调pH 4.0-5.0，搅拌15分钟后过滤，滤饼水洗至中性，真空干燥得1.23g白色固体（收率87.9%）。
- 条件: With 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 3 h;
- 产率: 87%
- 参考文献: [1] Patent: CN107793363, 2018, A. Paragraph 0144; 0145; 0146; 0147; 0148; 0149
一般步骤：向4-氨基苯酚（2.93 g，26.9 mmol）和1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸（5.00 g，22.4 mmol）的N,N-二甲基乙酰胺（DMA，30 mL）溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDCI，5.15 g，26.9 mmol）。将反应混合物在室温下剧烈搅拌直至反应完成（通过TLC监测，约3小时）。反应完成后，在剧烈搅拌下将反应混合物缓慢倒入含有饱和碳酸氢钠（NaHCO₃，200 mL）水溶液的烧瓶中。继续搅拌1小时后，过滤所得悬浮液。收集固体产物，依次用水（50 mL）和氯仿（50 mL）洗涤，然后在真空下干燥，得到N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺（6.22 g，收率88%），为白色粉末（HPLC纯度>95%，并通过1H NMR确认结构）。
参考文献：[1] Patent: WO2005/30140, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 205 [3] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 140, p. 212 - 228
