75907-74-3 (3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：75907-74-3）

产率：65% 合成条件：Stage #1: With dihydrogen peroxide; acetic acid In water at 70℃; for 8 h; Stage #2: at 125℃; for 3 h; Stage #3: at 20℃; for 5 h; 实验步骤：在500ml圆底烧瓶中加入TMP（13.6g，100mmol）并溶解在冰醋酸（15mL）中，加入30μl过氧化氢（8mL，75mmol）并在70和30℃过氧化氢下再处理4小时（加入8mL 75mmol），然后进一步反应4小时，并通过TLC监测，直至不再产生反应产物。使所得物质回到室温，然后置于用10倍氢氧化钠溶液调节至pH 10的冰浴中，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到TMP一氧化氮的粗物质。在没有分离的情况下，向粗物料中加入乙酸酐（14.3mL，150mmol），加热至125℃，回流3小时，并通过TLC监测，直至原料完全混合，蒸馏除去过量的乙酸酐，得到TMP乙酰基化合物。回到室温，然后置于冰浴中，加入10氢氧化钠溶液调节pH至12，在室温下搅拌5小时，用氯仿萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的物质用柱色谱分离用乙酸乙酯/石油醚（11）洗脱，得到化合物TMP-OH，为白色固体（9.88g，65）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2015/109935, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 17; 18 [2] Patent: US2016/326099, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0108 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2007, vol. 15, # 10, p. 3315 - 3320 [4] Journal of Chemical Research, 2006, # 9, p. 577 - 579 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2003, vol. 13, # 13, p. 2123 - 2126 [6] Chemische Berichte, 1990, vol. 123, p. 523 - 533 [7] Chemische Berichte, 1990, vol. 123, p. 523 - 533 [8] Chemical Biology and Drug Design, 2012, vol. 79, # 5, p. 731 - 739 [9] Medicinal Chemistry, 2012, vol. 8, # 5, p. 928 - 933,6 [10] Journal of Natural Products, 2012, vol. 75, # 9, p. 1589 - 1594,6 [11] Medicinal Chemistry, 2014, vol. 10, # 1, p. 81 - 89 [12] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 5, p. 1747 - 1760 [13] Patent: CN105237487, 2016, A [14] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2017, vol. 65, # 1, p. 56 - 65 [15] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 130, p. 26 - 38 [16] MedChemComm, 2017, vol. 8, # 3, p. 652 - 656 [17] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 135, p. 34 - 48 [18] Patent: CN106518791, 2017, A [19] Chemistry of Natural Compounds, 2017, vol. 53, # 1, p. 114 - 117 [20] Khim. Prir. Soedin., 2017, vol. 53, # 1, p. 96 - 98,3 [21] Patent: CN104774196, 2017, B [22] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 5, p. 1821 - 1832 [23] Patent: CN108440512, 2018, A [24] Patent: CN108484511, 2018, A [25] Patent: CN108456179, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0068; 0069 [26] Patent: CN108456239, 2018, A [27] Chemical Biology and Drug Design, 2018, vol. 92, # 5, p. 1859 - 1866 [28] Molecules, 2018, vol. 23, # 10, [29] Patent: US2018/346430, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0038

合成路线 2（2. 合成：75907-74-3）

产率：66% 合成条件：at 20℃; for 12 h; 实验步骤：称取川芎嗪（6.8g，50mmol），将其溶于50mL冰醋酸中，加入30％过氧化氢溶液（11.25mL，100mmol），94℃反应2小时。然后加入30％过氧化氢（11.25mL， 100mmol），继续反应2h，TLC完全监测反应，将反应溶液冷却至室温。用50％氢氧化钠溶液调节反应溶液的pH至10.此时，大量白色固体将加入3次氯仿萃取3次。收集所得氯仿溶液，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤氯仿溶液，用旋转蒸发器蒸发干燥，得到白色固体，为川芎嗪单一氧化物的粗产物。将粗产物（7.6g，50mmol）倒入圆底烧瓶中。加入乙酸酐，加热至川芎嗪单偶氮氧化物完全溶解，加热回流2小时，监测TLC直至t反应完成后，在减压下蒸发溶剂。得到黑色浆液，将黑色浆液冷却至室温后，加入20％氢氧化钠溶液（100mL），调节pH至14，室温搅拌反应12小时。 TLC监测反应后，加入硅藻土，低压过滤，除去黑色素和不溶性杂质。加入二氯甲烷萃取液（50mL×3），合并得到的二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤二氯甲烷溶液，用旋转蒸发器蒸发干燥，得到淡黄色固体，粗品2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪，粗产物用石油醚重结晶。淡黄色针状晶体，即2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪纯产物收率66％，Mp 88-89℃。 参考文献：

• [1] Journal of Natural Products, 2012, vol. 75, # 9, p. 1589 - 1594,6 [2] Patent: CN108484511, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0024; 0025; 0027 [3] Journal of Chemical Research, 2006, # 9, p. 577 - 579 [4] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 5, p. 1821 - 1832 [5] Patent: CN106518791, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0043 [6] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2003, vol. 13, # 13, p. 2123 - 2126 [7] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2007, vol. 15, # 10, p. 3315 - 3320 [8] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2009, vol. 17, # 8, p. 3018 - 3024 [9] Chemical Biology and Drug Design, 2012, vol. 79, # 5, p. 731 - 739 [10] Medicinal Chemistry, 2012, vol. 8, # 5, p. 928 - 933,6 [11] Patent: CN105237487, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0032; 0033; 0037 [12] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 130, p. 26 - 38 [13] MedChemComm, 2017, vol. 8, # 3, p. 652 - 656 [14] Patent: CN104774196, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0051-0056 [15] Patent: CN108440512, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0044; 0049; 0050; 0053; 0062 [16] Patent: CN108456239, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0052-0054; 0100; 0101 [17] Molecules, 2018, vol. 23, # 10,

合成路线 3（3. 合成：75907-74-3）

产率：7.17 g 合成条件：Stage #1: at 150℃; for 3 h; 实验步骤：将TMP（1,10.8g，80mmol）的乙酸（16mL）溶液快速加入到H 2 O 2（30％，9mL）中，并将混合物在75℃下搅拌3小时。进行TLC以检测产物。加入氢氧化钠溶液（50％）并将pH调节至10.接着，用CHCl 3（50mL 3）萃取溶液，洗涤并用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到白色固体（TMP N-）氧化物，m）.TMP N-氧化物（直接使用而无需进一步纯化）溶解在乙酸酐（20mL）中，在150℃下搅拌3小时，浓缩，并加入到氢氧化钠溶液（20％，75mL）中，并且将混合物在室温下搅拌过夜。用CHCl3萃取混合物，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物。将其用石油醚重结晶，得到1a作为金丝雀黄色晶体（7.17g，两步59％），熔点89℃。 ESI-MS m / z 153 [M + 1] +，C 8 H 12 N 2 O. 1 H NMR（400MHz，CDCl 3，ppm）：2.41-2.53（9H，m，CH 3），4.22-4.25（1H，t，OH），4.68（2H，d，CH 2）。 13 C NMR（100MHz，CDCl 3，ppm）：19.21,21.17,21.28,60.83,146.65,147.39,147.57,149.50。 参考文献：

• [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2007, vol. 15, # 10, p. 3315 - 3320 [2] Journal of Chemical Research, 2006, # 9, p. 577 - 579 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2003, vol. 13, # 13, p. 2123 - 2126 [4] Chemical Biology and Drug Design, 2012, vol. 79, # 5, p. 731 - 739 [5] Medicinal Chemistry, 2012, vol. 8, # 5, p. 928 - 933,6 [6] Journal of Natural Products, 2012, vol. 75, # 9, p. 1589 - 1594,6 [7] Medicinal Chemistry, 2014, vol. 10, # 1, p. 81 - 89 [8] Patent: CN105237487, 2016, A [9] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 130, p. 26 - 38 [10] MedChemComm, 2017, vol. 8, # 3, p. 652 - 656 [11] Patent: CN106518791, 2017, A [12] Chemistry of Natural Compounds, 2017, vol. 53, # 1, p. 114 - 117 [13] Khim. Prir. Soedin., 2017, vol. 53, # 1, p. 96 - 98,3 [14] Patent: CN104774196, 2017, B [15] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 5, p. 1821 - 1832 [16] Patent: CN108440512, 2018, A [17] Patent: CN108484511, 2018, A [18] Patent: CN108456239, 2018, A [19] Chemical Biology and Drug Design, 2018, vol. 92, # 5, p. 1859 - 1866 [20] Molecules, 2018, vol. 23, # 10,