138642-62-3 2-氰基苯硼酸

危险性质：非危险化学品

化学合成。

医药

合成路线 1（1. 合成：138642-62-3）

产率：95% 合成条件：Stage #1: With 2,2,6,6-tetramethyl-piperidine; n-butyllithium; lithium chloride In tetrahydrofuran; hexane at -50 - -10℃; for 3 h; Inert atmosphere Stage #2: With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; hexaneInert atmosphere 实验步骤：在用氮气吹扫的300ml烧瓶中，加入7.88g（55.8mmol）2,2,6,6-四甲基哌啶，2.77g氯化锂（65.3mmol：2,2,6,6-四甲基哌啶至1.17当量）THF。加入24.2g（58.2mmol）15％正丁基锂己烷溶液，在-10℃下滴加，得到2,2,6,6-四甲基哌啶锂溶液。将该溶液冷却至-50℃后，滴加10.93g（58.2mmol）三异丙氧基硼烷，然后滴加4.98g（48.3mmol）苯甲腈，在相同温度下熟化3小时。通过HPLC分析反应液，显示2-氰基苯硼酸的面积百分比为98.6％，面积百分比为1.38％，1-苯基-1-（2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基）甲基亚胺为副产品得到确认。将该反应溶液加入38ml 3N HCl中并水解。加入150ml乙酸乙酯并搅拌，分离酸相。有机相用50ml 0.2N HCl洗涤，所得有机相溶液用HPLC定量测定2-氰基苯基硼酸。结果，得到2-氰基苯硼酸，收率95.0％确认得到。此外，它含有0.45％的1-苯基 - （2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基）甲基亚胺，面积百分比。 参考文献：

• [1] Patent: JP2015/160823, 2015, A. Location in patent: Paragraph 0053

合成路线 2（2. 合成：138642-62-3）

产率：55% 合成条件：Stage #1: With n-hexyllithium In tetrahydrofuran; hexane at -78 - 69℃; for 3 h; Industry scale; Cryogenic reactor Stage #2: With sulfuric acid In water 实验步骤：在低温反应器中将2-溴苄腈（在使用前在65℃的水浴中熔化，6.733kg，37.0mol，1当量）溶解在THF（52.5L）中并冷却至-78℃。加入硼酸三异丙酯（13.96kg，74mol，2eq）。让混合物再次冷却至-78℃。在2小时内（最大内部温度= 69℃）加入己基锂（2.5M，在己烷中，15.38kg，55.5mol，1.5当量）。添加后，在-75℃下搅拌1小时。在搅拌下经15分钟将混合物（-74℃）加入水（48L，5℃）中，得到浅黄色乳液（-1℃）。将混合物温热至23℃并在该温度下搅拌90分钟。分层。用乙酸异丙酯（24L）萃取水层。合并有机层并用盐水（22L）再萃取。合并水层，用1M硫酸（31L）酸化至pH 1。用乙酸异丙酯（41L和39L）萃取产物两次。合并有机层并在2℃下用盐水（21L）搅拌过夜。收集有机溶液（90L）并在50-60℃减压下蒸馏以将体积减少至10L。用乙酸异丙酯（11L）剥离悬浮液。在25℃下加入甲基环己烷（20L）。将悬浮液冷却至-7°C。过滤收集沉淀的产物。用乙酸异丙酯（2L）和甲基环己烷（4L）的混合物洗涤滤饼。在旋转蒸发器上在50℃减压下干燥滤饼，得到2.997kg标题化合物，为白色粉末;产率为55％（由于某些材料粘附在反应器壁上而导致产率低）。 1H NMR（溶剂-dx）:(步骤。 7.53（dt，1H，J = 1.5Hz，7.5Hz），7.62（dt，1H，J = 1.5Hz，7.5Hz），7.73（m，2H）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2005/40110, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 88

合成路线 3（3. 合成：138642-62-3）

产率：66% 合成条件：Stage #1: With 2,2,6,6-tetramethyl-piperidine; n-butyllithium; magnesium; magnesium chloride In tetrahydrofuran; hexane; 1,2-dichloro-ethane at -40 - 0℃; for 3 h; Inert atmosphere Stage #2: at -20 - 20℃; for 4 h; Inert atmosphere Stage #3: With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; hexane; 1,2-dichloro-ethaneInert atmosphere 实验步骤：在用氮气吹扫的200ml烧瓶中，加入0.77g（31.7mmol）标度镁和65ml THF。逐滴加入3.17g（32.0mmol）1,2-二氯乙烷并将反应搅拌约3小时直至所有镁被消耗。将9.04g（64.0mmol）的2,2,6,6-四甲基哌啶和THF（30ml）置于另一个用氮气吹扫的300ml烧瓶中。将溶液冷却至-40℃并滴加27.3g（63.9mmol）15％正丁基锂己烷溶液。添加后，将反应溶液温热至0℃并在相同温度下搅拌30分钟。在0℃下将MgCl 2溶液滴加到-2,2,6,6-四甲基哌啶锂锂溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升温至室温并搅拌额外一小时。减压除去溶液，然后在搅拌下加入100ml THF直至盐完全溶解。在-20℃下，向制备的锂二钠-2,2,6,6-四甲基哌啶-THF溶液中滴加3.0g（29.1mmol）苯甲腈，在-20℃下老化3小时，4.54在相同温度下滴加g（43.7mmol）三甲氧基硼烷。滴加后，在-20℃下熟化1小时，然后在室温下老化3小时。将该反应溶液加入50ml 3N HCl中并水解。用50ml乙酸乙酯萃取三次得到的有机相溶液用HPLC定量测定2-氰基苯基硼酸。结果证实，在66.0％确认的情况下得到2-氰基苯基硼酸。另外，它含有0.27％的1-苯基 - （2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基）甲基亚胺。 参考文献：

• [1] Patent: JP2015/160823, 2015, A. Location in patent: Paragraph 0058; 0059