化学合成。
医药
合成路线 1（1. 合成：162012-67-1）
产率：100%
合成条件：for 4 h; Reflux
实验步骤：例1; （5 *，i ^ -N-（4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-（四氢呋喃-3-基氧基）喹唑啉-6-基）-4-（D6-二甲基氨基）丁-2-烯酰胺 N-（3-氯-4-氟苯基）-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺（2）; 230mg 1（1.0mmol）和146mg 3-氯-4-氟苯胺（1.0当量） 将该混合物悬浮于5ml异丙醇中并加热回流4小时，将混合物冷却至室温，真空蒸发溶剂，得到粗产物，将粗产物溶于二氯甲烷中，用10％NaOH溶液碱化。 分离并干燥，得到纯产物2，为黄色固体，收率100％.HPLC-MS：m / z：337 [M + 1] +。
参考文献：
- [1] Patent: WO2011/84796, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 55-56 [2] Patent: CN103987700, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0178-0180 [3] Patent: US2005/250761, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 13-14 [4] Patent: US2016/214964, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0098 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2016, vol. 24, # 7, p. 1495 - 1503 [6] Patent: CN106008480, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0079; 0080; 0081 [7] Patent: CN106892907, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0083; 0084; 0085 [8] Journal of Medicinal Chemistry, 2000, vol. 43, # 7, p. 1380 - 1397 [9] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, # 22, p. 5916 - 5919 [10] Patent: EP2612860, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0063; 0064 [11] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 4, # 10, p. 974 - 978 [12] Patent: WO2014/89546, 2014, A1. Location in patent: Sheet 16 [13] Patent: WO2015/7219, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 24 [14] European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 102, p. 445 - 463 [15] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2016, vol. 24, # 16, p. 3359 - 3370 [16] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2017, vol. 25, # 12, p. 3148 - 3157 [17] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2018, vol. 26, # 8, p. 1740 - 1750 [18] Patent: US2018/297989, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0210
合成路线 2（2. 合成：162012-67-1）
产率：56%
合成条件：Stage #1: at 150℃; for 5 h; Stage #2: Reflux
实验步骤：一个。合成N-（3-氯-4-氟苯基）-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺方法1（一锅反应）:( 0123）（0124）化合物7-氟-6-硝基-4将羟基喹唑啉（5g，23.9mmol）加入到100mL单颈烧瓶中，然后加入磷酰氯（44.6mL，478mmol），在150℃加热回流5小时，在反应中加入三氯氧磷蒸发溶液，残余物用无水二氯甲烷稀释并再次蒸发。重复该过程3次，用乙腈（100mL）稀释，然后加入化合物3-氯-4-氟苯胺（2.3g，15.8mmol）。加热回流过夜后，沉淀出黄色固体。将反应溶液中的黄色固体过滤并干燥，得到产物N-（3-氯-4-氟苯基）-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺（4.8g，收率56％）。 1H-NMR（d-DMSO，400MHz，δppm）：10.61（br，1H），9.68（d，J = 10.8Hz，1H），8.81（s，1H），8.10-8.13（d， J = 7.6Hz，1H），8.05-8.07（d，J = 8Hz，1H），7.81-7.85（m，1H），7.50-7.54（d，J = 8Hz，1H）。
参考文献：
- [1] Patent: EP3181553, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0123; 0124
合成路线 3（3. 合成：162012-67-1）
产率：62%
合成条件：Stage #1: With acetic acid In toluene at 105℃; for 2 h; Stage #2: at 125℃; for 3 h;
实验步骤：将化合物2-氨基-4-氟-5-硝基苄腈（7.2g，40mmol）溶于甲苯（70mL），DMF-DMA（N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，4.7g，40mmol）和乙酸（ 加入1mL），搅拌使其在105℃反应2小时，蒸发浓缩后，加入乙酸（140mL）和3-氯-4-氟苯胺（6.9g，48mmol），搅拌反应至125℃。 °C 3小时。 将反应混合物冷却至室温，倒入冰水中，用氨水将pH值调节至9后，加入乙酸乙酯40mL，搅拌1小时，过滤，干燥，得到产物N-（3） - 氯-4-氟苯基）-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺（8.3g，产率62％）。 1H-NMR（d-DMSO，400MHz，δppm）：10.61（br，1H），9.68（d，J = 10.8Hz，1H），8.81（s，1H），8.10-8.13（d， J = 7.6Hz，1H），8.05-8.07（d，J = 8Hz，1H），7.81-7.85（m，1H），7.50-7.54（d，J = 8Hz，1H）。
参考文献：
- [1] Patent: EP3181553, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0129
