628732-11-6 4,5-二氟-1-茚酮

危险性质：非危险化学品

化学合成。

医药

合成路线 1（1. 合成：628732-11-6）

产率：68% 合成条件：Stage #1: With oxalyl dichloride; N,N-dimethyl-formamide In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2 h; Stage #2: With aluminum (III) chloride In dichloromethane at 50℃; for 16 h; 实验步骤：实施例TWENTY（化合物156）[制备4-（4,5-二氟-INDAN-1-YLRNETHYL）-1,3-二氢 - ]咪唑-2-硫酮（化合物156）的步骤1）H2，Pd / C 0或5％Rh / Al 2 O 3 1）Zn OH 2）（COCI）/ DMF BrCH2C（O）OEt OEt OH 3）AICI3 F \ I 2）pTsOH FFFFPFF中间体TWENTY-1中间体TWENTY-2中间体TWENTY3 1）5-10％ Pd / C OH方法N或5％Rh / Ah03 SEVENTEEN NH在FF中间体TWENTY-4化合物156,2,3-二氟肉桂酸（2.8g，15.2mol）（可从Lancaster商购）（中间体TWENTY-1）的溶液将乙醇（100mL）用H 2（气球）和10％Pd / C（0.3g）在室温下氢化16小时。将混合物通过[CELITE（G）]过滤，蒸发溶剂，得到3-（2,3-二氟 - 苯基） - 丙酸，为固体，2.68g（98％）。在[0℃]下，将[OF 3-（2，] -3-二氟 - 苯基） - 丙酸（2.7g，14.4mmol）在CH 2 Cl 2中的混合物用草酰氯（8.7 [ML，] 2 M在[CH 2 Cl 2]中处理。 ）]和几滴DMF。将反应混合物在室温下搅拌2小时。从深色残余物中倾析出溶液，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于CH 2 Cl 2（20 [ML]]中，并加入到[CH 2 Cl 2]（25mL）中的AlCl 3（1.92g，14.4mmol）的混合物中。将混合物在[50℃]加热16小时。将整个混合物倒入冰水中。除去水相，用[CH 2 Cl 2]萃取。合并有机层，用饱和NaHCO 3水溶液洗涤。 [NAHCO 3]溶液，盐水，经[NA 2 SO 4]干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过硅胶色谱法纯化，用20％EtOAc：己烷洗脱，得到4，[5-二氟-INDAN-1-ONE]（中间体TWENTY-2），1.65g（68％）。得到4，[5-DIFLUORO-INDAN-1-ONE]（中间体TWENTY-2）（1.36g，8.10mmol）在苯（20 [RNL]]和乙醚（20 [ML）]中的溶液用少量碘晶体，然后是[溴代乙酸盐]（1.4mL，12.3mmol）和锌粉（1.60g，24.4mmol）。将混合物在室温下加热至[70℃] 16小时。将混合物冷却至室温并通过垫[OF CELITE]过滤。蒸发滤液并且残余物[（（4,5-二氟-1-羟基 - 茚满-1-基）-ACETIC酸乙酯）是溶解在苯中并用催化量[OFPTSOH]处理。将混合物在Dean-Stark分水器中加热回流16小时。将混合物冷却至室温并用酸水溶液和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并用[MGSO 4]干燥。将溶液过滤，蒸发并通过硅胶色谱法用10至15％乙醚：己烷纯化，得到混合物[OF E-AND Z]（4，[5- DIFLUORO-INDAN-1-YLIDENE）-ACETIC]酸乙酯（中间体TWENTY-3），为固体，1.1g。将[OF E-和Z]（4，[5-二氟-1-亚烷基-1-基] -ACETIC]酸乙酯（中间体TWENTY-3）（1.1g）在EtOAc（25mL）中的混合物用10％Pd氢化在室温下在H 2（气球）下将C / C（0.16g）保持16小时。将混合物通过床[OF CELITE]过滤，并将滤液真空蒸发。酯，（4,5- [DIFLUORO-INDAN-L-YL）-ACETIC]酸乙酯（1.1g，4。[58 MMOL] IN] THF（60 [ML）]和MeOH（1mL）被处理用LiBH4（0.21g，8.5mmol）在[65℃]处理5小时。冷却混合物并在真空下除去THF。将溶液用EtOAc和饱和NaHCO 3稀释。 [NH 4 Cl]分离各层，有机层用MgSO 4干燥并过滤。蒸发后，分离出醇[2-（4，）5-二氟 - 茚满 - [1-YL] - 乙醇]（中间体TWENTY-4），为透明无色油状物，1.7g（88％）。在方法SEVENTEEN中使用[2-（4,5-二氟-1-茚-1-YL） - 乙醇]（中间体TWENTY-4）产生[4-（4,5-二氟 - 茚满-1-炔基）-1， ] 3-二氢 - 咪唑-2-硫酮[（COMPOUNDL56）。] [APOS; H] [NMR（300MHZ，MEOH-D4）8] 7.05-6。 96 [（M，] 1H），6.89-6。 85 [（M，] 1H），6.52（s，1H），3.46-3。 38 [（M，] [1H]，] 3.00-2。 83 [（M，] 3H），2.61-2。 54 [（DD，] [J =] 9.0,6.0Hz，[1H]，] 2.36-2。 24 [（M，] 1H），1.90-1。 79 [（M，] 1H）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2003/99795, 2003, A1. Location in patent: Page 114, 115 [2] Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, # 3, p. 399 - 408