1300031-49-5 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮

中文名称: 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
英文名称: 7-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-8-methoxy-1-((R)-1-(pyridin-2-yl)ethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-one
CAS号

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名称和标识

中文名: 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
英文名: 7-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-8-methoxy-1-((R)-1-(pyridin-2-yl)ethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-one
CAS号: 1300031-49-5
分子式: C23H21N5O3
分子量: 415.44
中文别名: 7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2(3H)-酮; 7-(3,5-二甲基-4-异噁唑基)-1,3-二氢-8-甲氧基-1-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]-2H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2-酮; 7-(3,5-二甲基-4-异唑基)-1,3-二氢-8-甲氧基-1-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]-2H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2-酮; I-BET151; TG100713
英文别名: I-BET151; GSK1210151A; 7-(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-1,3-dihydro-8-methoxy-1-[(1R)-1-(2-pyridinyl)ethyl]-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one; 7-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-8-methoxy-1-[(1R)-1-pyridin-2-ylethyl]-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one; 7-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-8-(methyloxy)-1-[(1R)-1-(2-pyridinyl)ethyl]-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one; 7-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-8-(methoxy)-1-[(1R)-1-(2-pyridinyl)ethyl]-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one; I-BET 151; GSK 1210151A; 4alg; 1GH; 3zyu; cc-415

物化属性

LogP: 2.28
PSA: 98.83 Å²
储存条件: 2-8°C
外观: 白色至米色粉末
密度: 1.3±0.1 g/cm³
折射率

安全信息

安全说明

危险品运输编号:UN 2811 6.1 / PGIII WGK Germany:3 存储类别:6.1C - 可燃，急性毒性类别3 毒性化合物或者引起慢性影响的化合物危险性类别:急性毒性类别3经口

生产及用途

用途与制备

体外研究 I-BET151有效，选择性作用于多种不同蛋白类型，如COX-2, P450, Aurora B, GSK3β, PI3K-γ, GPCR, 离子通道，转运体。与I-BET762 (GSK525762A)类似, I-BET151 对BRD2, BRD3 和BRD4具有高的结合亲和力，K d 为0.02-0.1 μM,作用于人类外周血单核细胞（PBMC）和全血（WB）以及大鼠WB，显著抑制脂多糖刺激的IL-6细胞因子产生，IC50分别为0.16 μM, 1.26 μM, 和 1.26 μM。I-BET151(0.5 or 5 μM)作用于HL60核提取物，抑制BETs(BRD2, BRD3, BRD4, 和 BRD9)而非23种其他溴区蛋白结合到乙酰化的组蛋白肽。I-BET151有效作用于含不同 MLL融合的细胞系，如MV4;11, RS4;11, MOLM13, 和NOMO1 细胞， IC50为15-192 nM。一致的是，I-BET151完全消除MLL融合驱动的白血病（MOLM13）而非酪氨酸激酶激活（K562）驱动的白血病的菌落形成潜力。I-BET151也有效作用于液体培养和转化MLL-ENL或MLL-AF9的原代小鼠祖细胞的克隆形成实验。I-BET151作用于由不同的MLL融合（分别含MLL-AF9和MLL-AF4的MOLM13和MV4;11）而非K562细胞驱动的MLL融合细胞系，显著诱导细胞凋亡和G0/G1期停滞，可能是由于通过抑制BRD3/4，PAFc和SEC组分招募到转录起始位点（TSS），而抑制BCL-2，C-MYC和CDK6的转录。
体内研究 I-BET151每天按30 mg/kg剂量处理小鼠，显著抑制鼠类MLL-AF9和人类MLL-AF4白血病肿瘤生长，显著延长寿命。
特征优化I-BET151，使其有效及选择性靶向作用于BET，同时增强体内药代动力学和终末半衰期，以使延长体内研究。
靶点 pIC50: 6.1 (BRD4), 6.3 (BRD2), 6.6 (BRD3)

医药

合成路线 1（1. 合成：1300031-49-5）

产率：77% 合成条件：With [bis(acetoxy)iodo]benzene; potassium hydroxide In methanol for 1.33 h; Cooling with ice 实验步骤：7-（3,5-二甲基-4-异恶唑基）-6-（甲氧基）-4 - {[（1R）-1-（2-吡啶基）乙基]氨基} -3-喹啉甲酰胺（45g，102mmol）将其溶解在甲醇（500mL）中并加入氢氧化钾（7.47g，133mmol）。将混合物在冰浴中搅拌，然后在20分钟内分小份加入二乙酸碘苯（39.6g，123mmol）并将混合物再搅拌1小时。将溶剂真空蒸发，将残余物用水（1L）稀释，并将得到的胶状悬浮液用DCM（2×300mL）萃取。将溶剂干燥（硫酸钠）并直接加载到二氧化硅柱（750g）上，然后用2M氨的甲醇/ DCM梯度（0-10％）洗脱。在真空中蒸发溶剂后，7-（3,5-二甲基-4-异恶唑基）-8-（甲氧基）-1 - [（1R）-1-（2-吡啶基）乙基] -1,3-二氢-2H得到咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮（32.7g，77％收率），为米色固体。 1H-NMR（600MHz，DMSO-d6）d ppm 2.03（d，J = 6.5Hz，3H），2.04（s，3H），2.25（s，3H），3.46（bs，3H）， 6.26（q，J = 7.1 Hz，1 H），6.69（bs，1 H），7.35（dd，J = 7.0,5.1 Hz，1 H），7.41（d，J = 6.6 Hz，1 H），7.76 -7.79（m，1H），7.79（s，1H），8.59-8.65（m，2H），11.77（bs，1H）。 13C NMR（151MHz，DMSO-d6）d ppm 10.3,11.3,17.6,51.8,55.5,100.8,112.0,115.4,120.2,121.0,122.7,122.7,128.1,132.3,132.8,137.6,139.8,149.3， 154.3,154.5,159.0,159.2,166.0。 MS（方法HpH）：MH + 416，Rt 0.85min。 HRMS（m / z）：[MH] + C 23 H 22 N 5 O 3的计算值416.1723;实测值：MHT +。发现416.1718。：