化学合成
化学合成
路线1：以1,5-二溴-3-氟-6-甲氧基-5-硝基苯为原料
- 步骤：在N₂下将1,5-二溴-3-氟-6-甲氧基-5-硝基苯（50g，0.152mol）的乙醇（1.5L）溶液加入催化剂；抽真空后通入H₂至7巴压力，25℃搅拌48小时（24小时后更换催化剂）；反应完成后过滤除催化剂，滤液减压浓缩至干；深橙色固体溶于水，用1N NaOH调pH>12，叔丁基甲基醚萃取，有机相洗涤、干燥、浓缩得棕色固体产物。
- 条件：H₂（3-7巴）、乙醇、25℃、48小时；催化剂（24小时后更换）；NaOH水溶液（1N）、叔丁基甲基醚萃取。
- 收率：84%。
- 产物表征：¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 6.87 (dd, J=11.1,8.7Hz,1H), 6.33 (dd, J=7.7,3.2Hz,1H), 6.05 (dt, J=8.7,3.2Hz,1H), 5.11 (br s,2H), 3.65 (s, OCH₃,3H)；MS(ES) m/z 183 (M+CH₃CN+H)+。
- 参考文献：EP1400244(2004,A1,Page10)；WO2008/104754(2008,A1,Page174-175)。
路线2：以2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醚为原料
- 步骤：将2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醚（5.63g）溶于乙醇（90ml）和三乙胺（5ml），加入5%钯碳（1.0g），60磅/平方英寸氢化4小时；滤除催化剂，蒸发溶剂，氯仿浆化后硅胶柱层析（己烷/氯仿洗脱）得产物。
- 条件：H₂(60磅/平方英寸)、乙醇、三乙胺、室温、4小时；5%钯碳催化剂；硅胶柱层析（己烷/氯仿）。
- 收率：72%。
- 产物表征：熔点253-254℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃) δ 6.88(dd,J=10.6,8.9,1H), 6.32(dd,J=7.4,3.0,1H), 6.20(dt,J=8.9,3.2,1H), 3.73(s,3H), 3.72(br,2H)。
- 参考文献：EP950657(1999,A2)；US6177440(2001,B1)。
路线3：以1,3-二溴-5-氟-2-甲氧基-4-硝基苯为原料
- 步骤：在N₂下将1,3-二溴-5-氟-2-甲氧基-4-硝基苯（50g，0.152mol）溶于无水乙醇（1.5L），加入催化剂；抽真空后通H₂至7巴，25℃搅拌48小时（24小时后更换催化剂）；过滤除催化剂，滤液减压浓缩至干；深橙色固体溶于水，NaOH调pH>12，叔丁基甲基醚萃取，有机相洗涤、干燥、浓缩得产物。
- 条件：H₂（3-7巴）、乙醇、25℃、48小时；催化剂（24小时后更换）；NaOH水溶液（1N）、叔丁基甲基醚萃取。
- 收率：84%。
- 产物表征：¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 6.87(dd,J=11.1,8.7Hz,1H), 6.33(dd,J=7.7,3.2Hz,1H), 6.05(dt,J=8.7,3.2Hz,1H), 5.11(br s,2H), 3.65(s,OCH₃,3H)；MS(ES) m/z 183(M+CH₃CN+H)+。
- 参考文献：WO2008/104754(2008,A1,Page174-175)。
