作为医药中间体,用于合成特定药物分子(如(5-溴-2-氯-6-甲氧基苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮及后续目标化合物)。
医药中间体
路线1:
- 步骤1(甲氧基化):2-溴-5-氯苯酚(2.85g,13.7mmol)、碳酸钾(1.89g,13.7mmol)、碘化四丁基铵(50mg,0.137mmol)、碘甲烷(1.28mL,20.6mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)混合,搅拌2小时;反应后加冰水,乙酸乙酯萃取,合并有机相经盐水洗涤、无水硫酸镁干燥,减压蒸发溶剂后硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=95:5)纯化,得2-溴-5-氯苯甲醚(2.94g,97%)。
- 步骤2(酮化):4-乙氧基苯甲酸(2.28g,13.7mmol)与草酰氯(1.23mL,15.1mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2滴)在氯仿(8mL)中搅拌5小时,减压除溶剂后,加入2-溴-5-氯苯甲醚(2.94g,13.3mmol)的氯仿溶液(10mL),-10℃分批加氯化铝(2.07g,15.5mmol),5℃搅拌1小时后升温至室温搅拌13小时;反应液倒入冰水,氯仿萃取三次,合并有机层经1M盐酸、水、盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸发后NH型硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=9:1)纯化,得(5-溴-2-氯-6-甲氧基苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(1.53g,31%)。
- 步骤3(还原):(5-溴-2-氯-6-甲氧基苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(1.50g,4.06mmol)溶于氯仿-乙腈(1:1,16mL),-5℃加入三乙基硅烷(1.62mL,10.1mmol)和BF₃·Et₂O(0.772mL,6.09mmol),缓慢升温至室温搅拌16小时;加饱和碳酸钠水溶液,氯仿萃取,有机层盐水洗涤、无水硫酸镁干燥,减压蒸发后硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=20:1)纯化,得目标化合物(1.48g,99%)。
参考文献:[1] Patent: EP1845095, 2007, A1. [2] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, #8, p. 3247-3261