87333-19-5 雷米普利

运输信息：常温运输。危险描述：非危险化学品（sinopharm_reagent）；WGK Germany:2；RTECS号:GY5879600；海关编码:2933995300；存储类别:6.1C - 可燃，急性毒性 类别3；毒性化合物或者引起慢性影响的化合物；危险性类别:生殖毒性 类别1B；毒害物质数据:87333-19-5(Hazardous Substances Data)；毒性:LD50 (14 day) in male, female mice, male, female rats (mg/kg): 1194, 1158, 687, 608 i.v.; 10933, 10048, >10000, >10000 orally (Donaubauer, Mayer)

雷米普利是第二代血管紧张素转化酶抑制剂，为非巯基类前体药物，经肝脏脱酯化生成活性二酸化合物雷米普利拉后方显效，药理作用强而持久，不良反应少。临床用于原发性高血压、充血性心力衰竭、急性心梗后轻中度心力衰竭等。

医药

路线1：

• 步骤1：130g L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐与2.7L 2mol/L NaOH和2.7L二氯甲烷溶液分配，有机层干燥蒸去溶剂得L-丙氨酸苄酯（化合物Ⅱ），溶于700ml乙醇；51g 3-苯甲酰基丙烯酸乙酯（化合物Ⅰ）与7g三乙胺溶于1.9L乙醇，加入化合物Ⅱ乙醇溶液，室温搅拌≥2h后冷至0℃，过滤得产品，滤液浓缩后50℃加热1h再冷至0℃过滤得另一产品，合计化合物Ⅲ收率76%，熔点74℃，[α]D20-17.8°（C=1，甲醇）。
• 步骤2：20g化合物Ⅲ溶于200ml冰乙酸，加10%钯-炭催化剂，室温和4MPa氢压下氢化7h，过滤浓缩后用乙酸乙酯溶解，环己烷重结晶得化合物Ⅳ，收率90%，熔点148-150℃，[α]D20+28.2°（C=1，甲醇）。
• 步骤3：269g 3-氯-2-乙酰胺基丙酸甲酯与257g新蒸馏环戊烯基四氢吡咯溶于1.5L二甲基甲酰胺，氮气保护室温反应24h，减压蒸去溶剂，剩余物溶于水，调pH至2后用4L乙酸乙酯提取2次，合并浓缩得化合物Ⅴ（淡黄色油状物），产量290g。
• 步骤4：270g化合物Ⅴ在1.5L 2mol/L盐酸中回流1h，蒸去水后加乙酸作溶剂，5g 10%钯-炭催化，0.5MPa氢压氢化，过滤浓缩后氯仿-异丙醚重结晶得消旋化合物Ⅵ，产量190g。
• 步骤5：消旋化合物Ⅵ与氯化亚砜反应后和苄醇作用得消旋化合物Ⅶ。
• 步骤6：166g消旋化合物Ⅶ溶于250ml 10% NaOH水溶液，二氯甲烷提取游离碱，合并浓缩后加117g N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸的乙酸乙酯-环己烷溶液，析出沉淀为S-构型化合物Ⅶ与N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸的盐，熔点103-104℃，[α]D27-6.1°（C=1，甲醇）；该盐溶于二氯甲烷，加NaOH水溶液处理，有机层干燥浓缩后加异丙醚和6mol/L HCl乙醚溶液得光学活性化合物Ⅶ，熔点180-182℃，[α]D30-38.4°（C=1，水），产量67.8g。
• 步骤7：56.4g光学活性化合物Ⅶ与59g化合物Ⅳ溶于300ml水和200ml二氯甲烷，加140g碳酸钾水溶液（300ml水）及150ml磷酸单甲单乙酯，维持pH 9-10反应2-3h，层析检测反应完全后加500ml二氯甲烷，有机层用5%硫酸氢钾-硫酸钾水溶液及5%碳酸氢钠-碳酸钠水溶液提取，干燥浓缩得化合物Ⅷ（无色油状物），收率85%-95%。
• 步骤8：化合物Ⅷ溶于500ml甲醇，加2g 10%钯-炭催化剂，室温和0.1-0.5MPa氢压氢化30min，过滤浓缩后乙醚中加晶种得雷米普利针状结晶，熔点109℃，[α]D24+33.2°（C=1，0.1mol/L HCl乙醇溶液）。