15126-06-4 4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯

合成路线 2（2. 合成：15126-06-4）

产率：59% 合成条件：at 20 - 55℃; for 20 h; 实验步骤：实施例1：3-苄基-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-羧酸 - 哌啶酰胺（MDA7）的制备A）4-羟基-3-碘 - 苯甲酸：4-羟基苯甲酸（将0.037mol，5.1g）溶解在100mL甲醇中。加入1当量的碘化钠（0.037mol，5.54g）和氢氧化钠（0.037mol，1.48g），并将溶液冷却至0℃。滴加次氯酸钠水溶液（64ml，4.0％NaOCl）。在0-3℃下超过75分钟。当每滴液滴到溶液中时，出现红色并且几乎立即褪色。将得到的无色浆液在0-2℃下搅拌1小时，然后用40mL 10％硫代硫酸钠水溶液处理。将混合物用4M HCl水溶液酸化。将产物结晶并滤出，得到1.1g。加入乙酸乙酯（250mL），分离各层。将有机层用盐水（240mL），水洗涤，然后经MgSO 4干燥。蒸发溶剂后，得到4.3g白色粉末。将水相酸化至pH 1.加入乙酸乙酯（250mL），分离各层。将有机层用盐水（240mL），水洗涤，然后经MgSO 4干燥。蒸发溶剂后，得到8.22g白色粉末。 B）4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯：将3-碘-4-羟基苯甲酸（7.25g，27.4mmol）和硫酸（1.9ml，36mmol）在甲醇中的溶液在55℃下搅拌。持续6个小时。 TLC（二氯甲烷）：30％的原料。将溶液在室温下搅拌12小时。 TLC（二氯甲烷）：10％起始原料并在55℃下搅拌2小时。冷却后，加入乙酸乙酯（200mL），用碳酸氢钠将混合物调节至pH3。将有机层用水洗涤两次，然后经MgSO 4干燥。在40℃下过滤并旋转蒸发，得到白色固体。将固体用己烷研磨，过滤并减压干燥。 M = 4.47克。产量：59％。 C）4-碘-3-（2-甲基 - 烯丙氧基） - 苯甲酸甲酯：3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯（1.5g，5.4mmol）在无水甲基乙基酮（60）中的溶液加入细粉状碳酸钾（1.49g，10.78mmol），然后加入3-溴-2-甲基 - 丙烯（0.81mL，1.1g，8.15mmol）。将反应混合物在70℃下加热4小时。将混合物稀释过滤，用水洗涤并经MgSO 4干燥。真空蒸发溶剂和剩余的溴丙烯，得到所需的烷基化酯，为黄色油状物。 M：1.4g，收率：78％。 NMR（CDCl 3,1H）：1.90（3H，d，J = 1.2Hz），194（3H，s），4.56（2H，s），5.06（1H，d，J = 1.2Hz），5.25（ IH，d，J = 1.2Hz），7.38（IH，dd，J = 8.1Hz，J = 1.8Hz），7.44（IH，d，J = 1.8Hz），7.88（IH，d，J = 1.8Hz） D）3-苄基-3-甲基-2,3-二氢 - 苯并呋喃-6-羧酸甲酯：4-碘-3-（2-甲基 - 烯丙氧基） - 苯甲酸甲酯的溶液向DMF（15mL）中的（455mg，1.37mmol）中加入碳酸钾（379mg，2.74mmol），四丁基氯化铵（380mg，1.37mmol），乙酸钯（25.6mg，0.136mmol）的DMF（5mL）溶液。和苯硼酸（200mg，1.64mmol）。将所得混合物在115℃下搅拌3小时，冷却至室温，经二氧化硅过滤，用水洗涤，经MgSO 4干燥并浓缩。柱色谱（硅胶，庚烷/ CH 2 Cl 2：4/6）得到368mg（95％）标题化合物，为浅棕色油状物，其结晶。 Mp：52℃.NMR（CDCl 3,1H）：1.38（3H，s），2.86（1H，d，J = 14Hz），2.93（1H，d，J = 14Hz），3.89（3H） ，s），4.12（IH，d，J = 8.7Hz），4.55（IH，d，J = 8.7Hz），6.93-6.98（3H，m），7.22-7.24（3H，m），7.38（IH， d，J = 1.2Hz），7.59（1H，dd，J1 = 7.5Hz，J2 = 1.2Hz）。 E）3-苄基-3-甲基-2,3-二氢 - 苯并呋喃-6-羧酸：3-苄基-3-甲基-2,3-二氢 - 苯并呋喃-6-羧酸甲酯的混合物将酯（300mg，1.06mmol），氢氧化钠（260mg，6.5mmol），乙醇（10ml）和水（1ml）的四氢呋喃（10ml）溶液在室温下搅拌12小时。通过加入1.2M盐酸溶液酸化反应介质并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，干燥（Na 2 SO 4），并在旋转蒸发器中浓缩。获得产物，为白色固体（300mg，100％）。 Mp：165℃.NMR（CDCl 3,1H）：1.39（3H，s），2.87（1H，d，J = 14Hz），2.93（1H，d，J = 14Hz），4.14（IH） ，d，J = 8.7Hz），4.57（IH，d，J = 8.7Hz），6.96-7.00（3H，m），7.22-7.25（3H，m），7.45（IH，d，J = 1.2Hz） ，7.65（IH，dd，Jl = 7.8Hz，J2 = 1.2Hz）。 [0084] F）3-苄基-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-羧酸 - 哌啶酰胺：搅拌的3-苄基-3-甲基-2,3-二氢 - 苯并呋喃-6的悬浮液 - 在二氯甲烷（3mL）和DMF（2mL）中加入羧酸（80mg，0.3mmol）和哌啶（28mg，33μ，0.33mmol），加入O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N， N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HATU）（125 mg，0.33 mmol），然后是溶液 参考文献：

• [1] Patent: WO2014/11949, 2014, A2. Location in patent: Page/Page column 0077 [2] Patent: US9339486, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 33; 35 [3] Patent: US2003/232853, 2003, A1. Location in patent: Page 39 [4] Patent: WO2004/39815, 2004, A2. Location in patent: Page 54 - 55 [5] Chemische Berichte, 1897, vol. 30, p. 1477 [6] Farmaco, Edizione Scientifica, 1958, vol. 13, p. 121,123 [7] Patent: US2006/167049, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 4-5 [8] Patent: CN107383024, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0115

合成路线 3（3. 合成：15126-06-4）

产率：7.5 g 合成条件：Stage #1: With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 1 h; 实验步骤：将搅拌的4-羟基苯甲酸（5.0g，36mmol）的氨（200mL）溶液在室温下用碘（9.2g，36mmol）和KI（29.4g，180mmol）的水（100mL）溶液逐滴处理。此后，将混合物在相同温度下搅拌过夜。然后，加入盐酸（2.0mol L-1）以将混合物的pH调节至pH2.0并沉淀出白色固体。过滤后，滤饼用水洗涤。将白色固体干燥，然后溶解在DMF（100mL）中。接下来，将K 2 CO 3（5.0g，18mmol）加入到混合物中，并在室温下搅拌1小时。然后加入MeI（2.5mL，36mmol）并将混合物搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯（2×120mL）萃取。用水洗涤有机层，然后用硫酸钠水溶液干燥。在减压下浓缩后，通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物2b，为：白色固体17;产量7.5克（75％）; 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ11.30（s，1H），8.23（d，J = 2.1Hz，1H），7.82（dd，J = 8.5,2.1Hz，1H），6.96（d，J = 8.5 Hz，1H），3.80（s，3H）; 13C NMR（100MHz，DMSO-d6）：δ164.8,161.1,140.2,131.1,122.2,114.6,84.4,51.9。 参考文献：

• [1] Journal of Chemical Research, 2017, vol. 41, # 7, p. 394 - 397